糖尿病足溃疡治疗研究进展

2022-04-20 04:00董家乐牛烁韩威纪智礼

医学综述 2022年6期

董家乐，牛烁，韩威，纪智礼

(首都医科大学附属北京潞河医院普通外科，北京101100)

国际糖尿病联盟数据显示，2021年全球约5.37亿成年人(20～79岁)患糖尿病，约670万人死于糖尿病或其并发症[1]。糖尿病足溃疡(diabetic foot ulcers,DFUs)是糖尿病的严重并发症之一，是患者致残的重要原因。DFUs终身患病率为19%～34%，伤口愈合后溃疡复发率高达40%[2]。DFUs患者5年的死亡风险是未发生足溃疡的糖尿病患者的2.5倍，截肢后5年的病死率超过70%[2]。DFUs的治疗费用接近其他糖尿病并发症的费用总和[3]，给患者的家庭和社会带来极大的经济负担[4]。即使采用清创、敷料、减压、抗感染和调控血糖等标准治疗措施[5]，经过20周治疗后，DFUs的治愈率只有31%[6]。若标准治疗4周后溃疡面积缩小程度低于50%，应考虑行先进辅助治疗，如负压伤口治疗、高压氧治疗和控释药物治疗等[7]。其中，以高分子生物材料作为载体的药物控释体系能够通过保证药物的稳定、可控释放达到更好的治疗效果，其作为慢性难愈合创面的一种新型治疗手段，极具研究潜力。DFUs是一种复杂的慢性疾病，应根据患者的个人情况，采用个体化、一站式的治疗方法，全方位、多学科地管理患者[8]。现针对DFUs临床治疗的研究进展，重点介绍控释药物体系新进展及DFUs综合治疗的新模式，旨在为今后糖尿病慢性难愈合创面的治疗提供参考。

1 基础治疗

1.1自我管理教育对患者进行心理社会干预，以增强其对自身健康的责任意识，树立防治疾病的信心。此外，应对患者、亲属或护理人员提供必要指导，告知其如何识别和报告新的或恶化感染征象(如发热、局部伤口情况改变、血糖升高)，并指导患者如何在强制卧床期间预防对侧足部溃疡[9]。研究表明，以家庭为基础的教育干预，能控制患者糖化血红蛋白水平，有益于伤口愈合[10]。同样，DFUs患者营养管理也很重要，营养不良者需进行营养补充及营养教育，告知患者适当增加饮食，尤其是增加含伤口愈合所需的营养素的食物。有效的营养管理可使患者的4周伤口治愈率增加12.85倍[11]。因此，未来可进一步研究个体化饮食与心理社会干预相结合的有效方法。

1.2血生化监测及调控通过饮食及药物调控糖尿病患者的血糖是防治DFUs的关键，严格的血糖控制有助于降低患者截肢的风险[12-13]。糖化血红蛋白是评价血糖控制的最佳指标，Xiang等[12]研究显示，DFUs患者糖化血红蛋白控制在7%～8%，有助于溃疡愈合，而且不会导致患者的病死率增加。而患者糖化血红蛋白≥8%(优势比4.80)、空腹血糖≥7.0 mmol/L(优势比1.46)与下肢截肢风险增加显著相关[13]。应制订个性化食谱，严格控制DFUs患者饮食，同时监测其血糖、糖化血红蛋白，根据病情予以降糖药物。除一线降糖药物二甲双胍外，恩格列净和利拉鲁肽被推荐为控制患者血糖的二线治疗药物[7]。二肽基肽酶4抑制剂不仅能调控血糖，而且能通过促进上皮-间充质转化、减少瘢痕形成，促进糖尿病创面愈合[14]，是无禁忌证患者的良好选择[7]。

对于DFUs合并脂代谢异常者，建议应用他汀类药物将低密度脂蛋白胆固醇控制在2.1 mmol/L以下[15]。若胆固醇水平仍未达标，可以使用依洛尤单抗行强化降脂治疗[7]。DFUs患者严重缺乏矿物质(铜、镁和锌)时，可能致使其血糖控制不佳，进而导致溃疡愈合时间延长，对于此类患者，应持续监测并予以补充矿物质[16]。

2 标准治疗

DFUs的治疗需要多学科协作，在调整好血糖、血脂、血压的基础上，治疗需遵从以下几个原则：抗感染、适时血运重建、减压以减少溃疡部位的创伤、处理创面以促进愈合。

2.1清创与抗感染 DFUs患者发生感染的概率较高，当伤口处流脓、周围皮肤红肿时，即为溃疡感染。超过一半的患者在就诊时伤口已出现感染，需接受经验性抗生素治疗，以后可根据创面细菌培养及药物敏感试验结果，制订更具有针对性的治疗方案[17]。感染的患者至少需口服抗生素治疗1～2周[5]。当感染加重并发骨髓炎时，患者截肢的风险增加。欧洲通常采用常规抗菌药物联合利福平的治疗方案，此方案可降低并发骨髓炎患者的截肢率和病死率，其疗效也在美国一项多中心随机安慰对照试验中得到证实[18]。骨骼感染坏死的患者需行截肢手术，当骨感染较轻或坏死骨无法手术取出时，可采用长疗程抗生素治疗，即为患者置入外周静脉导管，静脉输注抗生素4～6周，同时定期行血液检查以监测病原学及感染指标的变化[5]。

清创是从创面中清除坏死、失活或严重污染的组织，是DFUs治疗的第一步和最重要的一步[19-20]。目前有外科、生物性、酶性、自溶性及机械性清创等多种方法可供选择，临床上首选外科清创术。定期(每周)清创有利于溃疡创面的愈合[20]。由于缺少大规模、设计合理的临床研究数据，清创术后是否局部使用抗菌药膏、凝胶或伤口敷料目前还存在争议[21]。

应根据患者的个体情况选择清创方案。当外科清创指征不明确时，可使用其他类型的清创术，如蛆虫清创治疗，此方法可促进肉芽组织生长及血管生成[22]。已有研究表明，微RNA在糖尿病创面愈合中发挥重要作用[23]，蛆虫排泄物/分泌物能通过miR-18a/19a-血小板凝集素-1轴促进糖尿病创面血管生成[22]，靶向激活miR-18a/19a转录水平，进而调节血小板凝集素-1表达，有助于DFUs的愈合。

2.2局部减压治疗借助支具进行局部减压对DFUs的治疗也十分重要，其可通过缓解足底压力和剪切力促进创面愈合，最常应用的减压装置是全接触石膏支具和可拆卸石膏支具。全接触石膏支具即用普通石膏或玻璃钢塑形成脚跟样可走路的鞋，是治疗神经性DFUs最有效的减压技术[24]。采用此方法治疗，大多数患者的伤口可在12周内完全愈合[25]。但全接触石膏支具也存在缺点，它限制了患者的活动，且长期佩戴易导致伤口感染[24]。当患者禁用全接触支具时，可考虑使用可拆卸石膏支具，它具有易于拆卸、便于观察伤口以及可进行局部治疗等优点，但也具有患者佩戴依从性差的缺点，因此需要开展患者教育，反复强调坚持佩戴的好处[26]。若上述减压装置均不可用，可为患者选用毡制泡沫垫搭配合适的治疗鞋以进行减压治疗[9]。

2.3外周动脉疾病管理 DFUs患者的外周动脉疾病发病率超过50%[27]。国际糖尿病足工作组指南表明，对有外周动脉疾病的DFUs患者进行4～6周充分治疗后，溃疡仍没有得到改善应考虑进行血运重建手术治疗。手术旨在恢复至少单足动脉直接血流，最好是供应溃疡解剖区域的动脉。手术结束后，应通过客观的灌注测量来评估其有效性[27]。一项涉及13 000多例患者的系统性回顾研究显示，即使进行血运重建，心血管疾病的发生率仍较高[28]，这说明心血管风险强化管理尤为重要，其中包括戒烟、血压和血糖控制、他汀类药物及抗血小板药物的使用等[29]。目前血管内、开放或杂交血运重建技术的优劣尚不明确，应根据患者的具体病情选择最适合的重建方法[28]。但无论是否血运重建，患者的心血管风险强化管理均非常必要。

2.4新型敷料在清创术后，建议使用敷料以保持伤口基底部湿润，控制伤口渗出的同时避免伤口周围正常皮肤浸渍。而DFUs伤口复杂多样，应根据患者具体情况(伤口渗出物、感染情况及患者经济状况)和敷料的成本及舒适性选择最适合的敷料。

2.4.1水凝胶敷料水凝胶是以水为分散介质的凝胶，在结构上类似于细胞外基质，具有良好的生物相容性[30]。在伤口愈合过程中，水凝胶不但能保持其结构稳定性，而且对细胞增殖分化、伤口愈合具有促进作用[30-31]。水凝胶最突出的优点是能吸收伤口渗出液，不仅可控制住流失的体液，而且能够保持创面湿润，是性能优良伤口敷料[31]。一项系统回顾与Meta分析表明，应用水凝胶敷料可使伤口愈合时间平均缩短7.28 d，治愈率提高57%[32]。然而，水凝胶在膨胀状态下的机械稳定性差，使用多种聚合物制备而成的复合水凝胶能避免此缺点，是未来敷料开发的新方向[33]。水凝胶敷料的另一缺点是需频繁更换，这可能会导致患者二次损伤，增加患者痛苦，延长伤口愈合时间；而按需溶解的水凝胶敷料可避免频繁更换给患者带来的痛苦[34]，具有较好的研究前景。

2.4.2蔗糖八硫酸盐敷料糖尿病伤口局部的炎症反应持续时间较长，伴有成纤维细胞功能障碍，血管新生能力受损，以及阻碍伤口愈合的基质金属蛋白酶浓度增加。蔗糖八硫酸盐可以通过抑制基质金属蛋白酶，促进伤口愈合。此外，蔗糖八硫酸盐可与生长因子相互作用，增加其促进组织形成的生物功能[35-36]。一项大型双盲多中心随机对照试验显示，经过20周的治疗后，与对照敷料组相比，蔗糖八硫酸盐浸渍敷料组治疗效果显著，能明显缩短伤口愈合时间，校正优势比为2.6(95%CI1.43～4.73)[35]。此敷料治疗费用低、成本效益好、伤口愈合率高，推荐非感染型神经缺血性DFUs患者尽早使用[36]。上述关于蔗糖八硫酸盐敷料的试验研究，数据质量很高，但仅为中等质量证据、推荐强度弱，此敷料的优势需进一步验证。

2.4.3敷料选择水凝胶敷料、薄膜敷料、泡沫敷料[33]等是临床常用的创面敷料，其优缺点见表1。水凝胶是最受欢迎的DFUs创面敷料，是干燥创面的最佳选择。对于几乎没有渗出液的创面，可选择薄膜型敷料。而渗出液较多的创面，推荐使用泡沫类的敷料[37]。不同的敷料各有所长，应根据患者的具体情况，选择最适合的敷料。

表1 当前临床常用的创面敷料简介

2.5控释药物现已证明许多活性药物对DFUs有治疗作用，然而这些药物的活性成分往往半衰期较短，清除过快，在创伤环境中生物活性浓度较低[38-42]。而将活性成分负载到可降解的载体上，利用材料的降解性能以及活性成分在材料中的穿透性实现药物的控释，能够提高局部给药的疗效和效率。这种载药体系可以制备成创面敷料，也可被注射入伤口。由于糖尿病缺血下肢呈现局部高糖环境，易于形成血栓和瘢痕，但药物载体作为异物植入，轻微的异物反应也可能会造成较为严重的后果，因此该载体必须具有良好的生物相容性，同时还需具有抗菌性，一些高分子材料(如水凝胶)是符合上述要求的优良材料。这些材料在生物体内可降解和代谢，在药物释放后体内无残留，具有生物安全性高的特点，可进一步推进临床研究。近期的控释体系的研究成果见表2，目前多数研究尚处于临床前阶段，其应用尚需经规范的临床试验研究进一步验证。

表2 近期控释体系治疗DFUs的研究成果

3 先进辅助治疗

若标准化治疗4周后DFUs仍无改善(伤口面积减少<50%)，推荐选择负压、生物制剂、高压氧等辅助治疗[7]。国际糖尿病足工作组最新指南指出，负压伤口治疗对清创术后患者的伤口愈合有益，全身高压氧疗法可用作不愈合性缺血性DFUs的辅助治疗手段[21]。而生长因子、自体血小板凝胶、生物工程皮肤产品、臭氧、外用二氧化碳、一氧化氮等的使用与否目前仍存在争议。在标准护理的基础上，使用自体白细胞-血小板纤维蛋白贴片、胎盘衍生物类产品有助于难治性溃疡伤口的愈合[21]。

3.1负压伤口治疗负压伤口治疗，也称真空辅助伤口闭合，是指伤口敷料系统连续或间歇地将低于大气压的压力施加到伤口表面的一种治疗手段[43]。其作用在于收缩伤口边缘，清除炎性渗出物，促进血管新生和肉芽组织形成，这些作用在多个动物和临床试验中得到证明[43]。研究表明，负压伤口治疗可以缩短DFUs患者伤口愈合时间，增加伤口愈合率[44]。但关于其疗效的研究均存在较高偏倚风险，其使用还受治疗费用、适用性等限制，仅适合于部分DFUs患者[21]。

在综合措施改善患者一般情况后，采用蚕食清创法去除失活的组织，尽可能多地保留有活力的细胞。对坏死组织采用开放治疗，对感染病灶予以敷料。这种开放和敷料结合的方法被称为“半闭合伤口治疗”。瘘管形成后再辅以负压伤口治疗。Yan等[45]采用此方法成功治愈1例伴有血管阻塞的老年糖尿病足4级患者。

3.2氧疗低氧是促进伤口愈合最初的生理信号，但长时间缺氧会维持促炎状态，阻碍伤口愈合[46]，持续的氧气供应对于慢性难愈伤口至关重要[47]。高压氧疗和局部氧疗是目前常用氧疗方法。高压氧辅助DFUs的治疗已应用多年，疗效明确，但其分子机制有待进一步研究。局部氧疗相对新颖，临床研究较少。

高压氧疗法是通过高压氧舱将患者置于高于大气压环境中吸收纯氧对某些疾病进行治疗的方法，是治疗DFUs的有效方法。高压氧疗可通过减轻炎症反应[48]、促血管生成等作用促进伤口愈合，从而降低患者截肢率[49]。一项小型临床研究表明，核转录因子红系2相关因子2在高压氧治疗DFUs中发挥着特异性调控作用。高压氧疗诱导核转录因子红系2相关因子2升高，从而激发抗氧化防御，促进血管生成和减轻炎症反应，进而促进伤口愈合[50]。然而此研究样本量小，缺乏对照，结论尚需进一步证明。

局部加压氧疗将湿化、加压的O2直接输送到伤口局部，较高的压力梯度可使O2扩散到伤口深部组织中，增加开放性缺血创面的氧含量。周期性压力可对肢体产生持续性的非接触式压迫，有助于减轻伤口周围水肿、刺激伤口灌注[47]。一项多中心随机双盲对照研究显示，标准治疗辅以局部氧疗使伤口愈合的可能性增加4.5倍以上[51]。相较高压氧疗，局部氧疗更易于被患者接受，且治疗成本较低，但支持其有效性的临床研究均为小样本，缺少高质量临床随机对照试验，尚不能准确评估其临床效果。

4 手术治疗

DFUs患者皮肤溃疡局部恶化并累及深部骨组织时，可引起骨髓炎发生，进一步导致骨坏死。抗生素对死骨无效，一旦出现骨骼坏死应采取手术治疗，通常是对受影响的足或腿进行截肢[5]。保守治疗12周后伤口仍不愈合，是手术治疗的适应证[52]。跖骨头切除术、关节切除成形术和跖骨截骨术均显示出良好的愈合率，愈合时间短，复发率低[52]。

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