中医温阳方治疗乳腺癌化疗患者疗效的Meta分析

马文静，陈震霖，张硕，王苗，王红艳，高甜甜，王璐

(1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046； 2.北京中医药大学，北京 100029； 3.陕西中医药大学第二附属医院皮肤科，西安 712044)

乳腺癌是乳腺上皮细胞异常增殖所致，早期可有乳房肿块、乳头溢液、腋窝淋巴结肿大等表现，晚期常发生癌细胞转移引起多器官病变，威胁患者生命安全[1]。据流行病学调查显示，乳腺癌发病率在所有癌症中位居第一[2]，在女性癌症病死率中居首位[3]，且发病率有上升及年轻化趋势[4]。与过去20年相比，近年来年轻女性的乳腺癌发病率增加了80%，涨幅是以往的1～1.5倍[5]。当前，手术和放化疗是临床应用最为广泛的治疗手段，然而化疗药物对细胞有非特异性毒性作用，在杀灭肿瘤细胞的同时，对人体正常胃黏膜细胞亦有损害，会造成恶心、呕吐、腹痛、免疫功能低下等严重不良反应[6]。长期以来，中医治疗乳腺癌积累了丰富的经验。有研究表明，中药对乳腺癌化疗患者有增效和减毒作用[7]，可明显改善乳腺癌患者症状，增强患者对化疗的耐受度[8-9]。在乳腺癌患者证型中阳虚类型较为多见[10]，临床报道的方剂主要有阳和汤、阳和化岩汤、益气温阳方、益气温阳养血方等。但现有文献报道的临床随机对照试验存在样本量较少、结局指标较分散、研究结果不系统等问题。因此，本研究采用Meta分析的方法系统评估温阳方联合化疗治疗乳腺癌的疗效与优势，从而更好地指导乳腺癌临床用药，为中医药治疗乳腺癌提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1检索策略 计算机检索中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库、PubMed、Web of Science、Blackwell-Synergy、Embase、MD Consult、Medline数据库，搜集有关温阳方治疗乳腺癌化疗患者的随机对照试验，检索时间为建库至2021年10月，文献语种限定为中文和英文。中文检索词：“乳腺癌”“肿瘤”“温阳”“补阳”“中医”“阳和汤”“阳和化岩汤”“益气温阳方”；英文检索词：“breast cancer”“cancer”“Ruyan”“traditional Chinese medicine”“Chinese herb medicine”“wen yang”“warming yang”“yang he”。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 ①研究类型：公开发表的临床随机对照试验，语种限定为中文、英文。②研究对象：乳腺癌患者诊断要求符合中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范、中国常见恶性肿瘤诊疗规范或美国病理医师学会相关指南，不限定具体癌症分型，年龄<80岁，不受性别、国籍、民族的限制。③干预措施：对照组仅采用化疗，试验组在对照组的基础上加用具有温阳作用的方剂，两组化疗药物的周期、剂量相同。④结局指标：主要结局指标为有效率(判断标准可为临床疗效、生活质量疗效、活动能力疗效)，次要结局指标包括血清肿瘤标志物[癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原(carbohydrate antigen，CA)125、CA153]、卡氏评分改善率、免疫指标(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、自然杀伤细胞)和不良反应(红细胞减少数、白细胞减少数、血小板减少数、消化道不良反应)。

1.2.2排除标准 ①非权威期刊文献；②动物实验、个案报道、回顾性研究等；③设计不严谨、统计方法不恰当、测量结局指标的标准不准确或无有效结局数据的试验；④研究对象为孕妇或合并其他系统疾病；⑤试验组还采用了其他治疗药物或手段。

1.3文献筛选与数据提取 两位研究人员独立使用Note Express 3.2.0和EndNote X 9.3.3软件进行数据提取，最终对两位研究员的筛选结果进行对比，若存在异议，交由第三方进行评估。资料提取内容如下。①研究的基本信息：研究的题目、研究者姓名、发表年份、发表的期刊；②研究特征：样本数量(试验组/对照组)、病例来源、性别、年龄、诊断标准、纳入与排除标准；③干预措施：药物的剂量、剂型、疗程；④结局指标及测量方法；⑤其他相关数据。

1.4文献质量评价 两位研究员对所纳入研究的原始文献进行独立、严格地系统评价，采用Cochrane偏倚风险评估工具进行方法学质量评价[11]。偏倚风险评价内容包括：①随机序列的生成方式；②是否使用分配隐藏；③盲法的使用；④数据结果的完整性，是否存在失访；⑤是否存在选择性报告；⑥是否存在其他因素可能产生的偏倚。采用“高风险”“低风险”“不明确”来加以区分。“低风险”判定方法：随机数字表法、分配隐藏法、盲法、完整的数据结果、无选择性报告及无失访。如果两名研究人员对偏倚的判定存在分歧，必要时交由第三方评定。

1.5统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行统计分析，二分类变量采用风险比(risk ratio,RR)，连续型变量用均数差(mean difference,MD)表示，各效应量均提供其95%置信区间(confidence interval,CI)，使用Q值、I2值检验判定异质性大小，当I2<50%或P>0.1时，表明各研究间无异质性，采用固定效应模型合并效应量；当I2≥50%或P≤0.1时，首先分析产生异质性的原因，若无法消除异质性则采用随机效应模型合并效应量。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果 两位研究员使用数据库初步检索出相关文献371篇，删除重复的文献后剩余248篇，浏览标题与摘要初步删除229篇，阅读全文后删除9篇，最终纳入10项[12-21]随机对照试验。所有试验进行了严格、无差别的系统评价，试验均在中国进行。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程

2.2纳入研究基本特征 纳入的10项[12-21]试验共691例患者，试验组347例、对照组344例。其中温阳方剂包括阳和汤、阳和化岩汤、益气温阳方和益气温阳养血方4种方剂，均为水煎剂。因加味阳和汤是在阳和汤的基础上通过增加一种或几种药物变化而来，加味阳和汤中的温阳药物的组合与阳和汤无差异，而且目前没有加味阳和汤明确的组成定义，所以本研究将加味阳和汤与阳和汤视为同一种具有温阳作用的方剂。详细信息见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3偏倚分析结果 本研究纳入的10项试验均报道了随机分组，有4项[13-14，16-17]使用了随机数字表法为“低风险”，有1项[21]按入院顺序随机分组为“高风险”，其余5项未表明随机方法，因其试验中对两组患者一般资料(年龄、病程、病理分型)评估结果显示差异无统计学意义(P>0.05)，所以判定为“低风险”。仅有1项[20]采用双盲，其余9项均未报道盲法。10项试验均未报道分配隐藏。在其他偏倚方面，由于10项试验均未提及对研究方案是否进行注册，且本研究纳入的试验均为中文，未检索到符合标准的其他语言文献，故增加了风险偏倚的可能，

所以其他偏倚判定为“不确定”。有2项[14，16]试验前后样本量报道不一致，但因其在试验中标明了退出试验人数，并在结局数据中删减了样本量，所以将这2项的选择性报告偏倚按照“低风险”处理。具体见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险率

2.4Meta分析结果

2.4.1有效率 共有8项[12-13,15-17,19-21]试验报道了有效率。其中有5项[12-13,16,19,21]采用阳和汤联合化疗，2项[17，20]采用阳和化岩汤联合化疗，1项[15]采用益气温阳养血方联合化疗。各项研究间异质性较小(P=0.45，I2=0%)，采用固定效应模型进行合并分析。结果显示，试验组临床疗效优于对照组(RR=1.62，95%CI1.30～2.02，P<0.000 1)。见图3。

图3 两组乳腺癌患者有效率比较的森林图

2.4.2肿瘤标志物 有3项[15,17,20]试验报道了治疗前后的肿瘤标志物，根据肿瘤标志物不同分为CEA、CA125和CA153三个亚组，其中有2项[17,20]采用阳和汤化岩汤联合化疗，1项[15]采用益气温阳养血方联合化疗。各项研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=99%)，故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，治疗后，试验组患者的CEA、CA125和CA153水平均低于对照组(MD=-2.08，95%CI-4.08～-0.09，P=0.04；MD=-13.10，95%CI-14.31～-11.89，P<0.000 01；MD=-7.81，95%CI-11.86～-3.76，P=0.000 2)。见图4。

2.4.3卡氏评分改善率 有4项[12,16,18-19]试验报道了治疗前后卡氏评分的改善率，其中有3项[12,16,19]采用阳和汤联合化疗，1项[18]采用益气温阳方联合化疗。各项研究间异质性较小(P=0.86，I2=0%)，采用固定效应模型进行合并分析。结果显示，试验组患者卡氏评分改善率高于对照组(RR=1.59，95%CI1.17～2.17，P=0.003)。见图5。

注：CEA为癌胚抗原，CA为糖类抗原

图5 两组乳腺癌患者卡氏评分改善率比较的森林图

2.4.4免疫指标 有4项[14,17-18,20]试验报道了患者治疗前后的免疫细胞水平，根据免疫细胞指标不同分为CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、自然杀伤细胞5个亚组，其中有1项[16]采用阳和汤联合化疗，2项[17,20]采用阳和化岩汤联合化疗，1项[18]采用益气温阳方联合化疗。各项研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=98%)，采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，试验组患者CD3+、CD4+和自然杀伤细胞水平高于对照组(MD=10.00，95%CI5.18～14.81，P<0.000 1；MD=10.14，95%CI4.72～15.57，P=0.000 2；MD=2.94，95%CI0.76～5.12，P=0.008)；试验组与对照组CD8+和CD4+/CD8+比较差异无统计学意义(P>0.05)。见图6。

图6 温阳方对化疗患者免疫指标的影响森林图

2.4.5不良反应 有7项[12-14,16-17,20-21]试验报道了治疗后患者的不良反应，依据不良反应不同分为红细胞减少数、白细胞减少数、血小板减少数及消化道不良反应4个亚组，其中5项[12-14,16,21]采用阳和汤联合化疗，有2项[17,20]采用阳和化岩汤联合化疗。各研究间异质性较小(P=0.32，I2=11%)，采用固定效应模型进行合并分析。结果显示，试验组红细胞、白细胞、血小板减少率及消化道不良反应发生率低于对照组(RR=0.63，95%CI0.45～0.89，P=0.008；RR=0.61，95%CI0.45～0.81，P=0.000 9；RR=0.55，95%CI0.41～0.74，P<0.000 1；RR=0.59，95%CI0.47～0.75，P<0.000 1)。见图7。

图7 温阳方对化疗中不良反应的影响森林图

2.5发表偏倚 有效率的漏斗图不对称，表明样本量较小或存在一定的发表偏倚。见图8。

图8 有效率的发表偏倚漏斗图

3 讨 论

乳腺癌属于中医“乳岩”的范畴，中医认为乳腺癌的发生主要是由于人体阳气虚损，推动、温煦功能不足，导致寒凝、津停、痰结、血瘀，阻塞乳络，从而形成乳房肿块[22]。目前已有大量研究表明中药对乳腺癌细胞的抑制能力显著，如于蕾等[23]研究表明，中药中的有效成分可使乳腺癌细胞发生G2/M期阻滞，从而抑制乳腺癌细胞增殖，达到抗乳腺癌的作用。靳金美等[24]试验显示，中药能够下调乳腺癌组织葡萄糖转运体信使RNA蛋白的表达，降低乳腺癌细胞的葡萄糖摄取能力，提示中药治疗乳腺癌具有较高的可行性。

本研究结果显示，试验组疗效优于对照组，肿瘤标志物水平低于对照组，且卡氏评分改善率、免疫指标均高于对照组，不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。阳和汤、阳和化岩汤、益气温阳方和益气温阳养血方均具有温阳散结的功效，其原理为《灵枢·百病始生》记载：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积也。”本研究中肿瘤标志物、免疫细胞指标Meta分析异质性较大，考虑与干预的剂量、剂型不同有关，故采用随机效应模型平衡每个研究的效应量。有研究表明，阳和化岩汤能阻断乳腺癌细胞信号转导通路[25]；冯磊[26]试验得出，阳和汤在抑制乳腺癌细胞增殖、阻断细胞因子表达和重塑免疫功能方面效果显著。薛鹏[27]研究发现，益气温阳方可有效防治晚期肿瘤化疗后骨髓抑制，提高化疗后心率变异性，从而提高患者的体能状态，增强对化疗的耐受性。顾旭明等[15]研究发现，益气温阳养血方中多味中药具有抗肿瘤作用，可明显缓解患者的临床症状，提高生存质量。上述研究表明，温阳方对乳腺癌的预防和治疗具有重要作用，同时也部分解释了温阳方抑癌的作用机制。

但本研究也存在一定的局限性：①纳入研究数量少，患者的癌症分型、病情严重程度、病程等不一致，可能影响研究结果的可靠性。②本研究未检索到外文文献，纳入研究的试验均在中国进行，存在因人种及地域导致偏倚风险的可能；多数试验未使用盲法，存在一定的偏倚风险。③部分研究对试验组使用的中药方剂组成、剂量略有不同，不同研究使用的化疗药物也存在差异，无法进行临床推广。④纳入试验无后期随访，无法观察癌症转移率和复发率。

综上所述，与单纯使用化疗药物相比，温阳方不仅能够显著提高乳腺癌患者化疗效果、增加患者对化疗的耐受性，还能提高机体的免疫力、减少不良反应发生，对临床用药具有一定的指导意义。但由于本研究纳入文献较少，随机对照试验设计不完善，无长期随访记录，存在一定的偏倚风险。未来研究应制订严格的标准、纳入更大规模的随机对照试验，观察温阳方对乳腺癌患者的远期疗效。