甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶治疗弥漫性毒性甲状腺肿合并桥本甲亢的疗效分析

林汉英

广东省肇庆市第一人民医院内分泌科，广东肇庆 526000

甲状腺功能亢进症是内分泌科常见的代谢异常疾病之一，简称“甲亢”，是指甲状腺合成或释放过多的甲状腺激素，引起心悸、出汗、多食、腹泻和消瘦等机体代谢亢进和交感神经兴奋为主要表现的病症[1]。本病女性患者更为多见且各年龄段均可发病，临床表现多种多样，常伴有眼球突出、皮肤改变等症状。临床中甲亢80%病因为弥漫性毒性甲状腺肿(Graves 病），而Graves 病是一种甲状腺自身免疫病，由淋巴细胞产生甲状腺刺激性免疫球蛋白（thyroid-stimulating immunoglobulin，TSI），临床中常测定的TSI 为促甲状腺素受体抗体（thyroid stimulating receptor antibody，TRAb），患者常合并其他自身免疫病，如白癜风、1 型糖尿病等[2-4]。另外，桥本病合并甲状腺功能亢进症被称为桥本甲亢，也表现为甲状腺功能亢进相关症状，但在临床中较少见，通常为中年女性发病且全身症状并不明显。Garves 病和桥本甲状腺炎属于自身免疫性甲状腺炎，两者可合并存在。甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）为桥本甲状腺炎的标志性抗体，但50%的Graves 病合并这两种抗体升高，而10%～20%的桥本甲状腺炎能检测到TRAb。目前，Graves 病合并桥本甲亢确切病因不完全清楚，可能与免疫功能异常和细胞免疫异常、遗传因素、感染、应激等因素有关。Graves 病合并桥本甲亢患者由于甲状腺激素过度分泌，交感神经处于异常亢奋状态，除引起心悸、体重减轻等外，严重者可出现精神异常，病情持续发展还可能并发心脑血管疾病，严重影响患者的生命安全和生活质量[5-8]。临床中，甲巯咪唑及丙硫氧嘧啶是Graves 病合并桥本甲亢常用的治疗药物[9-10]，两者虽作用机制相似，但药代及药动学不尽相同，两者疗效及对甲状腺功能的影响尚不明确。本文旨在探讨甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶治疗Graves 病合并桥本甲亢的效果及对TPOAb、TgAb 和TRAb 指标的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年9月至2019年8月就诊于肇庆市第一人民医院内分泌门诊的98 例Graves 病合并桥本甲亢患者作为研究对象，采取随机数字表法将患者分为观察组（48 例）和对照组（49 例）。观察组中，男16 例，女32 例；年龄25～43 岁，平均（29.5±3.1）岁；病程8 个月～6年，平均（3.01±1.32）年。对照组中，男18例，女31例；年龄23～44 岁，平均（28.1±3.6）岁；病程1～6年，平均（3.23±2.06）年。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：Graves 病合并桥本甲亢诊断符合《中国甲状腺疾病诊断指南》[11]相关标准；排除标准：①既往合并其他甲状腺基础疾病或短期内应用影响甲状腺素代谢的药物者；②合并严重肝、肾功能障碍者；③合并血液系统疾病及恶性肿瘤者；④存在意识障碍及精神疾病而不能配合研究者。本研究经肇庆市第一人民医院伦理委员会批准，患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 研究方法

对照组给予丙硫氧嘧啶（德国瑞姆斯制药股份公司赫尔布兰德分部，进口药品注册标准：JX20090256，生产批号：1803N21，规格：50 mg），成人起始剂量300 mg，分为4～6 次口服，临床症状有所缓解后，逐渐减量至50～150 mg 维持治疗，依病情调整。

观察组给予甲巯咪唑（商品名：赛治，Merck KGaA，国药准字J20171078，生产批号：NT000820，规格：10 mg）治疗，初期起始20～40 mg，每天1 次或2 次（每天总剂量相同），治疗第2～6 周病情得到改善，可按需要逐步调整剂量。

两组连续接受治疗6 个月。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 临床疗效 比较两组患者的高代谢症状减轻情况，高代谢症状减轻的评价标准为乏力、怕热、多汗、皮肤温暖、潮湿症状消失，体重无明显变化或者增加；评估治疗前后甲状腺功能指标，包括血清游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyrine，FT3）、游离甲状腺激素（free thyroid hormone，FT4）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）指标变化。

1.3.2 TPOAb、TgAb 和TRAb 指标 评估两组患者治疗前后的TPOAb、TgAb 和TRAb 水平。

1.3.3 不良反应 评估两组服药后的胃肠道反应（恶心呕吐、腹泻）、皮疹、肝功能异常等发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s>）表示，两组间及组内比较采用t检验；计数资料用频数或百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后相关临床指标的比较

治疗前，两组的TPOAb、TgAb、TRAb、FT3、FT4和TSH 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组的TPOAb、TgAb、TRAb、FT3、FT4水平低于本组治疗前，高代谢症状减轻比例、TSH 高于本组治疗前，且观察组的TPOAb、TgAb、TRAb、FT3、FT4水平低于对照组，高代谢症状减轻比例、TSH 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后相关临床指标的比较（±s>）

表1 两组患者治疗前后相关临床指标的比较（±s>）

注 “-”表示无数据；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；TSH：促甲状腺激素；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体；TgAb：甲状腺球蛋白抗体；TRAb：促甲状腺激素受体抗体

组别高代谢症状减轻[n（%）]FT3（pmol/L）FT4（pmol/L）TSH（μIU/ml）TPOAb（IU/ml）TgAb（IU/ml）TRAb（IU/ml）观察组（n=49）治疗前治疗后χ2/t 值P 值对照组（n=49）治疗前治疗后χ2/t 值P 值χ2/t 两组治疗前比较值0 33（67.30）49.754＜0.05 9.21±2.07 4.88±1.91 12.408＜0.05 27.24±4.61 17.57±3.47 11.731＜0.05 0 20（40.80）25.128＜0.05 P 两组治疗前比较值--χ2/t 两组治疗后比较值P 两组治疗后比较值6.944＜0.05 9.05±2.13 6.22±0.75 8.993＜0.05 0.377＞0.05 4.545＜0.05 1.27±0.11 2.33±0.49 3.655＜0.05 169.830±24.380 132.44±21.33 8.808＜0.05 175.940±26.480 135.79±22.67 8.063＜0.05 9.86±2.85 2.02±0.93 18.306＜0.05 27.07±5.10 23.39±4.57 3.787＜0.05 0.173＞0.05 6.331＜0.05 1.24±0.14 1.95±0.38 5.124＜0.05 1.732＞0.05 5.981＜0.05 166.72±26.97 145.24±20.75 4.419＜0.05 0.599＞0.05 6.661＜0.05 173.65±25.37 142.62±23.58 6.271＜0.05 0.437＞0.05 5.725＜0.05 10.32±2.19 3.84±1.47 17.197＜0.05 0.513＞0.05 4.647＜0.05

2.2 两组不良反应发生情况的比较

观察组治疗后的不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组不良反应发生情况的比较[n（%）]

3 讨论

Graves 病的临床治疗方法主要为放射性碘、手术治疗和抗甲状腺药物，但是放射性碘或手术治疗很容易损伤甲状腺功能，引起甲状腺功能减退等后遗症，故临床中目前仍然主要选择抗甲状腺药物治疗[12]。抗甲状腺药物的主要作用机制是抑制体内甲状腺过氧化物酶体系，显著抑制酪氨酸的碘化，还能有效地阻碍碘化酪氨酸的缩合，抑制甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸的合成，通过上述多种途径最终发挥甲状腺功能亢进抵抗[13]。目前，临床中最常应用药物为甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶，其中丙硫氧嘧啶主要作用于外周，能抑制患者外周组织三碘甲状腺原氨酸形成；而甲巯咪唑主要作用于B 淋巴细胞，抑制相关抗体合成及T淋巴细胞恢复[14-15]。

本研究结果显示，治疗后，两组的TPOAb、TgAb、TRAb、FT3、FT4水平低于治疗前，以及高代谢症状减轻比例、TSH 高于本组治疗前，且观察组的TPOAb、TgAb、TRAb、FT3、FT4水平低于对照组，高代谢症状减轻比例、TSH 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示丙硫氧嘧啶与甲巯咪唑对Graves 病合并桥本甲亢具有较好的治疗效果，更重要的是甲巯咪唑疗效优于丙硫氧嘧啶。此外，观察组的不良反应发生率显著低于对照组，提示甲巯咪唑安全性更高。本研究显示，甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶在疗效、对甲状腺相关抗体影响和不良反应方面仍存在差异，可能原因如下。①药物代谢：甲巯咪唑口服后起效快，半衰期长，药效持久；丙硫氧嘧啶半衰期仅有1～2 h。②免疫作用相关：甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶在免疫作用方面有差异。研究显示，Graves 病和桥本甲亢与患者自身免疫功能紊乱密切相关[16]。近年来的多项研究显示，丙基硫氧嘧啶导致抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相关小血管炎[17]，诱导自身免疫功能紊乱，一定程度影响Graves 病和桥本甲亢的治疗效果，然而甲巯咪唑能有效抑制甲状腺淋巴细胞浸润，减轻自身免疫反应，进一步提高其治疗效果。抗甲状腺药物除了抑制甲状腺过氧化物酶体系外，还可以通过免疫作用提高疗效，这与近年来研究TSH-R、IGF-1R 与Graves 病相关性[18]，以期作为新的免疫靶点的想法不谋而合。本研究的不足之处在于样本量有限，仍需多中心、大数据进一步验证；Graves 病患者可能合并其他疾病，其他疾病的药物治疗可能会对甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶治疗效果产生影响，造成偏差。

综上所述，针对Graves 病合并桥本甲亢的治疗，丙硫氧嘧啶与甲巯咪唑两种药物均可发挥较好的治疗效果，其中甲巯咪唑的治疗效果较丙硫氧嘧啶疗效更好，且用药后不良反应少，安全性高，是Graves 病可靠的治疗方案，值得临床广泛推广。