紫杉醇脂质体联合同步放化疗治疗宫颈癌疗效及安全性分析

张日光， 阳 柳， 陈绍俊， 宁雪坚

1.广西医科大学第四附属医院(柳州市工人医院) 肿瘤科，广西 柳州 545005；2.柳州市中医医院 肿瘤科，广西 柳州 545005

宫颈癌为女性常见的生殖道恶性肿瘤，发现时多为局部中晚期，以同步放化疗为首要的治疗手段[1]。有研究发现，中晚期宫颈癌经同步放化疗治疗后，仍有25%～60%的肿瘤未被完全控制或复发[2]。约90%的宫颈癌患者伴高危型人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染，控制HPV感染有利于改善中晚期宫颈癌患者预后[3-4]。紫杉醇被证实可通过抑制细胞分裂进而阻断癌细胞生长[5]，但其应用于宫颈癌临床治疗的研究仍较为缺乏。本研究旨在探讨紫杉醇脂质体联合同步放化疗治疗宫颈癌的疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2016年8月至2018年3月广西医科大学第四附属医院收治的200例宫颈癌患者进行前瞻性研究。纳入标准：(1)初次接受治疗；(2)国际妇产科协会分期Ⅱb～Ⅳa期；(3)经病理证实为子宫颈鳞状细胞癌；(4)年龄<70岁；(5)治疗前HPV阳性；(6)卡氏评分≥70分，各项检查正常；(7)治疗前行HPV检测且治疗后定期检测。排除标准：(1)伴严重内科合并症者；(2)伴其他部位肿瘤或皮肤病者；(3)合并心、肝、肾等脏器功能障碍者；(4)对治疗药物过敏者。按随机数字表法将患者分为A组与B组，每组各100例。A组中，年龄29～68岁，平均(52.05±7.04)岁；肿瘤大小2～7 cm，平均(5.63±1.36)cm；国际妇产科协会分期：Ⅱb期59例，Ⅲ期31例，Ⅳa期10例；分化程度：高分化43例，中分化51例，低分化6例。B组中，年龄31～66岁，平均(51.46±6.73)岁；肿瘤大小3～7 cm，平均(5.41±1.22)cm；国际妇产科协会分期：Ⅱb期61例，Ⅲ期32例，Ⅳa期7例；分化程度：高分化46例，中分化50例，低分化4例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 A组采用同步放化疗。放疗方案：采用体外照射联合腔内后装照射。(1)盆腔淋巴结转移者：采用6MV-X线直线加速器调强放疗，5次/周，95% PTV 50.4 Gy/1.8 Gy/28 F，95% PGTVnd 59.92 Gy/2.14 Gy/28 F。于体外照射第3周期开始用Ir192后装治疗机进行腔内后装治疗，1次/周，A点剂量6 Gy，共5 F。(2)腹主动脉旁淋巴结转移者：体外延伸野照射在常规盆腔野基础上增加腹主动脉旁淋巴结引流区，上界在肿大淋巴结上1 cm，下界视阴道累及情况决定。用6MV-X线直线加速器调强放疗，方法同上。于体外照射第4周开始用Ir192后装治疗机进行腔内后装治疗，方法同上。(3)无淋巴结转移者：用6MV-X线直线加速器行盆腔前后对穿野照射，50.4 Gy/1.8 Gy/28 F，剂量达30.6 Gy后中央挡铅盆腔前后野(宽度4 cm)；腔内后装治疗同上，共7 F，当日暂停体外照射。放疗在8周内治疗。出现Ⅲ度以上的骨髓抑制及胃肠道反应者暂停放疗。同步化疗：顺铂40 mg/m2治疗，于放疗第1周同期开始，给药时间为放疗的第1天、第8天、第15天、第22天、第29天。B组在同步放化疗基础上给予紫杉醇脂质体治疗：于放疗前静脉滴注45 mg/m2剂量紫杉醇脂质体预处理(2 h内)，给药时间与顺铂相同。

1.3 观察指标及疗效评价标准 采用聚合酶链式反应+膜杂交法检测HPV分型，显色5 min，1 h内分析结果，以蓝紫色圆点为阳性点，参照亚型分布图判定。记录局部无进展生存期(progression free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)。于同步放化疗结束后3个月参照实体瘤疗效评价标准[6]评价近期疗效：完全缓解，所有靶病灶消失；部分缓解，靶病灶最长径之和较基线至少减少30%；疾病进展，靶病灶最长径之和增加20%或出现至少1个新病灶；病情稳定，介于部分缓解和疾病进展之间。参照RTOG急性放射损伤分级标准及RTOG/EORTC晚期放射损伤分级统计两组不良反应[7]。

总有效率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 A组治疗总有效率为80.0%(80/100)，与B组的85.0%(85/100)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较/例(百分率/%)

2.2 两组患者HPV检测结果比较 两组患者治疗后的单一HPV感染率、HPV检出率均较治疗前降低，且B组低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗后多重HPV感染率均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者HPV检测结果比较/例(百分率/%)

2.3 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者急性与慢性不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者急性与慢性不良反应发生情况比较/例(百分率/%)

2.4 两组患者PFS、OS比较 Kaplan-Meier生存曲线结果显示，B组PFS、OS高于A组，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1、2。

图1 两组患者PFS的Kaplan-Meier生存曲线

图2 两组患者OS的Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

宫颈癌病因复杂，HPV感染是公认的诱发因素之一。有研究报道，HPV的致癌作用与HPV-DNA的整合有关，机体感染HPV后，核酸与宿主细胞整合，对宫颈癌预后产生较大影响[8-9]。临床首选同步放化疗治疗中晚期宫颈癌，疗效肯定，但易引起阴道上段、宫颈局部黏膜放射反应，降低机体防御。

紫杉醇类药物可促进微管蛋白装配成微管并抑制微管解聚，易造成微管束排列异常，形成星状体，促使纺锤体功能异常，通过抑制细胞有丝分裂促进细胞凋亡，从而实现对肿瘤细胞增殖的抑制作用及诱导凋亡作用，发挥抗肿瘤效应[10]。体外实验证实，加入紫杉醇类药物后的细胞凋亡率显著增加，S期细胞占比骤减，提示紫杉醇可抑制肿瘤细胞的DNA合成，阻断细胞增殖分裂[11]。本研究中，A组采取同步放化疗，总有效率为80.0%，与既往研究[12]报道结果接近。化疗可通过降低癌细胞活性、抑制癌细胞扩散等途径使肿瘤患者获益。其中，顺铂可与DNA产生链内及链间交联，进而损伤DNA，阻断DNA的复制和转录，发挥抗肿瘤作用。此外，化疗还具有增敏作用，抑制放疗后肿瘤细胞的自我修复、减少乏氧细胞比例。因此，同步放化疗治疗宫颈癌可作用于细胞周期的不同时相，发挥协同抗肿瘤效应[13]。B组在同步放化疗基础上联合紫杉醇脂质体，总有效率提高至85.0%，但两组总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，紫杉醇脂质体的使用在提高患者近期疗效方面未见显著效果，考虑与两组患者以Ⅱb期居多，采用顺铂化疗可取得满意抗肿瘤作用有关[14]。

有研究发现，紫杉醇脂质体的HPV清除率约为60%～80%[15]。本研究中，B组治疗后的HPV检出率为26.0%，显著低于A组的44.0%，提示紫杉醇脂质体的使用大幅提高了HPV转阴效果；B组随访2年的PFS和OS较A组相对延长，预后更佳，提示HPV的转阴率越高，远期预后越理想；两组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示紫杉醇脂质体具有较高的安全性。此外，本研究仍存在不足：本研究仅纳入了中晚期宫颈鳞癌患者，有关紫杉醇脂质体联合同步放化疗对宫颈癌其他病理类型(腺癌)的疗效有待进一步确认；本研究未能统计两组的5年存活率，有待收集更长随访周期的相关数据。

综上所述，紫杉醇脂质体联合同步放化疗治疗中晚期宫颈癌疗可延长PFS和OS，且安全性高。