肥胖对骨质疏松影响机制的研究进展

黄志兰 李景宏 麦菊旦·提黑然 玉斯甫江·依明江 吐尔洪江·图尔荪 迪里木拉提·巴吾冬

目前，肥胖已成为一种全球性的公认的“流行病”。肥胖和骨质疏松症是两大常见的内分泌疾病，也是当今社会患病率相对较高的两大公共健康问题，且肥胖与骨质疏松症的发病率呈逐年递增趋势。肥胖和骨质疏松作为最常见的两种慢性代谢性疾病,存在共同的病理生理机制,且这2种疾病之间可互相影响,如脂肪细胞可分泌瘦素和脂联素直接或间接通过交感神经系统影响骨重建,从而脂代谢异常和糖尿病患者发生骨折的概率有所升高[1]。肥胖症是指多种因素相互作用的导致的慢性代谢性疾病，如遗传和环境等因素，即是人体内脂肪积聚过多和(或)分布的异常、体重的增加。与肥胖对应的还有一种特殊的肥胖即少肌性肥胖，其与骨质疏松的发生也有一定的关系。肥胖通常是指一种身体脂肪过多的状况，它会导致或加剧一些公共健康问题，如骨质疏松跟其有一定的关系。骨质疏松症是最常见的骨骼疾病，是一种常见的代谢性骨病，骨的有机及无机成分等比例减少导致骨的细微结构退化使骨脆性增加和骨折危险性增大病变，其特征为骨量的减少、骨密度和骨组织损伤组织减少，其发病率逐年增高。目前全世界约超过2亿人为骨质疏松症的患者，今后50多年，全世界骨质疏松患者将会继续增多，人数将增加3～4倍[2]。

1 肥胖与骨质疏松的诊断标准

1.1 肥胖的诊断 肥胖的诊断标准主要依据体重指数(body mass index，BMI)的计算，BMI=体重(kg)/身高(m2)。BMI 正常(18.5 kg/m2≤ BMI < 24 kg/m2)。根据WHO推荐的肥胖定义BMI≥28 kg/m2。

1.2 少肌性肥胖的诊断 少肌性肥胖是在肥胖过度的情况下瘦体重减少的一情况[3]。少肌性肥胖是肌少症与肥胖的组合，但却不是肥胖和肌少症简单地结合，其病理改变较肌少症、肥胖更为复杂。肌少症(sarcopenia)是以肌肉质量减少、肌肉力量减弱以及肌肉功能下降为主要特征的中老年人容易发生的病征[4]。少肌性肥胖是由 Roubenoff 最早提出的概念，且指出由脂肪组织所产生的炎性因子，尤其是内脏脂肪可以加重肌肉分解代谢，形成恶性循环导致少肌性肥胖。肌少症的诊断标准与肥胖诊断标准的结合来作为少肌性肥胖的诊断标准。肌少症的诊断标准：根据最新指南2019年亚洲肌少症工作组(AWGS)公布的亚洲肌少症共识[5]，目前公认的肌少症的诊断标准为：(1)双能X线测量仪测定全身骨骼肌质量，与身高平方的比值，男性<7.0 kg/m2、女性<5.4 kg/m2；(2)优势手握力，男性<28 kg、女性<18 kg；(3)日常步速<1 m/s。肌少症的诊断需同时满足条件(1)合并(2)或(3)情况[5,6]。

少肌性肥胖对于广大人群来说是一个新名词，它是指在肥胖过度的情况下瘦体重减少的一种情况。目前，国内常用BMI诊断人群超重、肥胖，但由于体重指数只参考体重、身高2个变量，未考虑到人体内组织等成分组成，因此在评估老年少肌性肥胖中存在局限性，容易导致隐匿性肥胖的漏诊。世界卫生组织(WHO)将体脂率用作诊断肥胖的金标准，相较于体重指数，体脂率可会准确地评估体内脂肪含量，对于诊断肥胖有较好的灵敏度，国外研究也将四肢骨骼肌指数合并体脂率作为少肌性肥胖的常用诊断标准。随着在对肌少症的研究进展中，肌少症的诊断标准中逐渐加入握力及6 m步行速度。步速及握力的诊断方法如下[7]：步速的测量采用AWGS推荐的6 m步速，即在平地上沿直线用彩色胶带分别标记出起点、1 m点、7 m点和终点。要求被检查者从起点走到终点，行至1 m开始计时，行至7 m计时结束。共测量2次，记录下耗时较短的1次并计算步速，单位为m/s。而握力测试则常使用JAMAR电子握力计，被检查者使用优势手最大力握住仪器的握柄，维持5 s，测试3次，记录最大值，单位为kg。欧洲、亚洲肌少症工作组均定义了肌少症诊断标准，欧洲老年人肌少症工作组提出并将肌少症分为肌少症前期、肌少症和重度肌少症3期。其中，肌容量减少仅仅代表肌少症前期；肌少症期则表示骨骼肌容量减少、肌力下降或功能减退；然重度肌少症是指骨骼肌容量减少、肌力和功能三者均降低。将肌少症前期仅仅代表着肌肉量减少。有研究表明当诊断肌少症未结合握力及步行速度时，依据欧洲定义仅会诊断肌少症前期，因而肌少症的阳性率趋向偏高[8]。

1.3 骨质疏松的诊断 任何年龄的人们均可发生骨质疏松，但最多见的以绝经期女性和老年男性为主。绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)定义为女性在自然绝经后5～10年发生的一种疾病，因女性卵巢功能衰退，雌激素缺乏而导致骨脆弱和骨折风险增加的一种骨骼系统疾病。影响骨质疏松症的因素诸多，其症主要与职业、性别、基因、吸烟、年龄、饮食、酒精、肥胖及种族有着不可分割的联系。人体骨骼发生骨质疏松最常见的部位多居于在深部，如髋骨及腰椎骨等，而不是前臂桡骨，故而诊断骨质疏松时不优先选择前臂桡骨33%的骨密度(BMD)值。明确骨质疏松的诊断主要使用双能 X 线骨密度仪(GE Lunar Prodigy)检测被检查者的腰椎、股骨颈、大转子、髋部的BMD及相关骨密度T 值。按照中华医学会2011年推荐的诊断标准:腰椎、股骨颈、大转子和髋部任何一个部位的BMD相较于正常同性别峰值低2.5个标准差时便可诊断为骨质疏松[9]。运用中国骨质疏松和骨矿盐协会推荐的诊断标准：骨量正常：T值≥-1.0 SD；骨量减低：T值-1．0～-2．5 SD；骨质疏松：T≤-2．5 SD；严重骨质疏松：T 值≤-2．5 SD并且同时并发一处或多处脆性骨折。

2 肥胖对骨质疏松的影响机制

莫娟等[10]研究使用双能X线BMD仪检测老年男性患者的第2～4腰椎、股骨颈、大转子及粗隆间的BMD，发现了关于老年性男性肥胖与BMD之间的相关问题，证明了年龄和BMI均为影响BMD的重要因素及肥胖对BMD有保护作用。针对前人的研究，该研究认为目前BMD是检测骨质疏松的金标准，骨质疏松症对人类的健康造成一定的伤害，肥胖与骨质疏松症具有一定的关系，探讨肥胖与BMD的关系为预防骨质疏松症有一定的价值。安康等[11]研究采用测量和计算不同人体测量指标，采用MetriScan手掌BMD测量仪进行BMD测定。发现了肥胖与绝经期女性BMD相关，证明了对于绝经期女性肥胖与骨质疏松呈负相关。针对前人的研究，该研究认为不排除某些影响因素外，肥胖与BMD具有一定的相关性，且肥胖与骨质疏松也分别对人们的身体健康造成威胁，因此深入探讨肥胖与BMD的关系为今后预防骨质疏松的发生有一定的价值。毛小明等[12]研究采用双能X线BMD检测仪测量腰1～腰4BMD(BMD)、骨矿含量(BMC)、全身肌肉含量(TLM)及脂肪含量(TFM)并对数据进行统计学分析，发现了绝经女性BMD及肌肉脂肪含量与骨质疏松相关，发现了各组年龄段肌肉含量、BMI、骨质疏松患病率与腰椎BMD之间呈高度正相关的关系，各年龄组脂肪含量与腰椎BMD之间却无相关性，说明了肌肉组织比脂肪组织对骨矿盐含量变化的影响更大。有相关研究发现男性的骨骼肌质量指数高于女性。且超重肥胖者男性的骨骼肌质量指数与年龄、BMI、体脂肪率及BMD相关，然超重肥胖者女性骨骼肌质量指数与年龄、BMI、体脂肪率和臀围有关[13]。

研究表明脂肪累积的程度不需要达到BMI≥35 kg/m2才是有害的：脂肪存在于骨髓、肌肉、关节和肝脏中，当脂肪过量时会产生多种功能性后果[14]。骨髓微环境是由间充质干细胞(MSCs)和造血干细胞(HSCs)组成的受限空间，过量脂肪组织的影响可能取决于年龄、病因和炎症状态。衰老、绝经后状态、营养不良、一些药物治疗和缺乏体力活动都会导致骨髓肥胖症。骨髓脂肪组织(MAT)最早在胎儿骨骼中发育，估计到成年后占骨髓空间的70%。骨髓脂肪细胞分泌大量脂肪因子(如脂联素和白介素-6)，其中一些会诱发炎症和破骨细胞生成，从而破坏造血，加重骨丢失。考虑到这些发现，减缓脂肪组织在整个骨髓腔的扩张可能会保护和保存MSC和HSC生态位，允许祖细胞保留其再生(MSC)和免疫(HSC)功能，且与代谢性骨病骨质疏松症及炎症性疾病进行相对抗。

2.1 炎细胞因子 肥胖患者与正常人进行比较，很多促炎性细胞因子表达于肥胖患者体内的脂肪细胞中，如(TNF-α和IL-6)。而研究发现少肌性肥胖(SO)与单纯肌少症和肥胖进行比对，这些促炎性细胞因子水平明显增高于SO患者体内[15]。

2.1.1 TNF-α：TNF-α作为一种促炎细胞因子，有相关研究发现其高表达于膳食诱导肥胖大鼠体内[16]。 TNF-α在骨的形成与重吸收中起着重要的作用，其在骨吸收中的作用很大程度上是因其激发了RANK 的活化能力的结果。此外TNF-α可直接作用于破骨细胞，其充当转导RANKL 诱导的信号的中介，因此减少骨量。

2.1.2 IL-6：IL-6是一种多能干细胞炎性因子，一般常由脂肪细胞、脂肪组织基质等释放出。破骨细胞及其前体上RANKL[17]的表达通常由IL-6进行诱导，其聚集了属于破骨细胞系中的造血巨噬细胞前体，并增强骨吸收。

2.2 脂肪细胞因子 脂肪组织不仅是被动储藏能量的“空间”，且具有一种属性可作为内分泌“器官”，其具有分泌多种脂肪因子的本能，比如瘦素、抵抗素和脂联素等[10]。脂肪因子一般是由脂肪组织分泌的蛋白质,对骨代谢的调节起到相当大的作用。脂肪因子具有多样性，如脂联素、瘦素及趋化素等。不同脂肪因子对骨代谢的影响却也各有所不相同。脂联素、网膜素-1、丝氨酸蛋白酶抑制剂和内脂素等对骨代谢的调节是起到正向调节的作用，然趋化素和抵抗素等是负向调节骨代谢[18]。脂肪细胞因子对于调节骨代谢的作用可为治疗骨质疏松的提供新的方向及基础。

2.2.1 瘦素：瘦素作为一类脂肪细胞分泌因子主要产生于白色脂肪细胞中，可起到抑制食欲、增加能量输出和调节骨重建的作用，瘦素可直接作用于MSCs上，使其分化为成骨细胞，因而导致分化成脂肪细胞受到障碍[19]。但在骨髓脂肪细胞和成骨细胞中也可表达。瘦素与结合于下丘脑上的瘦素受体，在抑制食欲时可作用于一些胰岛B细胞、成骨细胞、软骨细胞及MSCs等新陈代谢活跃的细胞，并影响其体外增殖分化。瘦素作用于MSCs时能刺激生成为成骨细胞且抑制生成脂肪细胞，从而影响骨代谢。瘦素可参与调节神经内分泌和自身免疫系统。在对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响下瘦素调控生长激素，且瘦素影响催乳素和其他垂体前叶激素的合成，继而影响骨的成长。瘦素可通过中枢和外周对骨代谢进行调节，可经血脑屏障入颅内，激活下丘脑上的ob—Rb受体，从而激发下丘脑分泌抑制成骨细胞因子。作用于骨髓间充质细胞的瘦素可引发其向骨细胞分化，同时也可使其向脂肪细胞分化受到抑制[20]。瘦素抑制骨的形成。对于骨代谢的影响，瘦素主要表现为两个方面——直接的正向和间接的负向调控。

2.2.2 抵抗素：抵抗素为一种脂肪细胞分泌因子。肥胖致使胰岛素抵抗对骨代谢的生理变化有着不容小觑的作用。就皮下脂肪而言，内脏脂肪的代谢则表现地更加活跃，TNF-α、IL-6、脂联素和其他脂肪素等多种细胞因子能于内脏脂肪代谢中表达 ，而TNF-α和IL-6可引起抵抗素的产生表达。肥胖和骨质疏松性肥胖与胰岛素抵抗的关系比少肌性肥胖的关联性更强[21]。

2.2.3 脂联素：作为一种多肽或蛋白质的脂联素是由骨髓脂肪细胞高度表达的脂肪因子，可激发成熟破骨细胞RANKL的表达，且与老年男性和女性的低BMD相关联。低脂联素与骨质疏松有关。脂联素对骨质疏松的影响机制可通过以下四方面来介绍[22]：①脂联素通过上调 COX2、RANKL表达诱导骨形成蛋白2的形成及骨髓间叶基质细胞往成骨的方向分化。②脂联素是由 AdipoR/JNK、AdipoR/p38 路径刺激成骨细胞增殖以及调控着骨细胞分化。③脂联素在自分泌、旁分泌情况或与 Runx2 等骨形成转录因子联合情况下加速成骨。④在羟磷灰石、胰岛素参与情况下，脂联素由基质控释系统能抑制破骨细胞，提高胰岛素信号效应促进成骨。

2.2.4 丝氨酸蛋白酶抑制剂：属于单链蛋白质的丝氨酸蛋白酶抑制剂通常表达于内脏脂肪组织中，使成骨细胞的凋亡收到抑制，破骨细胞的生成受到抑制。Jin等[23]发现丝氨酸蛋白酶抑制剂可通过 MAPK/细胞外信号调节激酶信号通路抑制成骨细胞凋亡。Kamio等[24]发现丝氨酸蛋白酶抑制剂可阻断RANK/RANKL通路，即致使骨髓细胞和前体破骨细胞生成破骨细胞受到障碍。

2.2.5 内脂素：作为脂肪因子中的内脂素可于内脏脂肪中特异性地表达。其可强化Ⅰ型胶原的表达，加速成骨细胞分化和矿化，且使破骨细胞的产生受到抑制，对于调节骨代谢起到重要的作用。郝万庆等[25]发现内脂素抑制剂 FK866 可减弱骨髓间充质干细胞的矿化从而抑制骨形成。Moschen等[26]发现内脂素可使破骨细胞生成受到抑制，其通过抑制前体破骨细胞分化为抗酒石酸酸性磷酸酶阳性多核细胞。

2.3 雌激素 雌激素主要来源于绝经后女性的脂肪细胞，雌激素水平的降低会加速骨质吸收和骨质流失。绝经后的女性一般会失去雌激素的保护，导致骨矿物质含量的快速丢失，故导致骨质疏松的发生[11]。肥胖病号体内大量的脂肪组织可调节性激素及糖皮质激素的代谢，提高芳香化酶的活性，继而提高循环中的雌激素水平。而BMD随着雌激素水平的提高而增加，因雌激素使破骨细胞的骨吸收受到抑制，因此骨量增加。雌激素可强化钙盐沉积，刺激骨骺的闭合，对骨骼起到保护性的作用。玛娜尔·朱马汗等[27]研究60例围绝经期女性雌激素与BMD之间的关系，因而可研究雌激素与骨质疏松之间的相互关系，结果表明随着年龄的增加，围绝经期女性体内的雌激素水平随之降低，BMD降低与之关系密切，而骨质疏松的发生通常由BMD减低引起。围绝经期女性体内雌激素的分泌的减少，可导致破骨细胞的增多，而破骨细胞增生活跃后，可引起BMD的减低，因而发生骨质疏松。另研究显示雌激素可调节表达血管内皮舒张性因子一氧化氮(NO)和血管内皮收缩因子等，体外研究表明NO可引起破骨细胞的增殖和分化，同时可加强分泌骨保护素及成骨细胞的增殖[28]。

2.4 总体重对骨量的机械负荷效应 体重增加所产生的机械负荷，因而增加BMD。体重随着脂肪的增多而增多，则对骨产生的机械负荷增多，为了承受这些更大的负载，骨量就会增加。这一机制尚存在争议。研究发现校正了骨骼的机械负荷受到体质量的影响后，得出肥胖与骨质疏松呈负相关的结论，其中腹型肥胖可引起腰椎及股骨 BMD的降低[29]。研究表明腰围增加的腹型肥胖与骨量呈负相关的关系，且不依赖于全身脂肪的含量。腹部的内脏脂肪大量堆积，可分泌异常炎性因子，从而使BMD降低导致骨质疏松的发生[30]。

2.5 破骨细胞及成骨细胞 肥胖通常与高血浆胰岛素水平有关，这一事实导致了性激素、雌激素和雄激素的过度分泌，可使成骨细胞活性增加和破骨细胞活性降低。研究表明，与骨髓脂肪形成有关的成骨细胞数量和功能的缺陷，可能是骨质疏松症的重要病因之一[31]。成年人中的脂肪细胞和成骨细胞主要源于骨髓的多能间充质基质细胞(BMSCs)。成骨细胞和脂肪细胞均来自同一个祖先-骨髓间充质干细胞(MSCs)，OP时增多的脂肪细胞 (脂肪细胞过剩假说)，同时伴随着数量及活性都下降的成骨细胞，且加速成骨细胞凋亡(骨骼细胞凋亡假说)，MSCs的分化一旦失去平衡，成骨-成脂存在着“此消彼长”的关系[32]。大鼠的实验研究中，肥胖可使成骨细胞的数量增加和破骨细胞的数量减少，即使破骨细胞活性减弱和使成骨细胞活性提高。因而理解调控成骨分化的影响因素，使MSCs向成骨细胞的这个方向诱导分化，使脂肪的生成受到抑制，为预防和治疗骨质疏松症提供理论依据。

2.6 肌肉 目前少肌性肥胖作为一个新名词与单纯性肥胖区分开来。肥胖与骨质疏松有一定的相关性，而有相关文献报道，肌肉量每增加一个标准差，骨质疏松的发生率可降低30%，可见少肌性肥胖与骨质疏松亦有一定的关系[33]。研究表明自然界中人体骨骼与肌肉组织息息相关，相互影响，肌肉附着在骨骼上，当人体发生运动时，肌肉会产生拉伸，产生的机械应力便可使BMD增加[34]。骨骼肌量决定着BMD，两者存在着正相关。肌肉力量的改变可影响骨强度(骨质与骨量)的变化[35]。相关研究文献报道随着年龄的增长，肌肉含量(面积)减少与骨量减少有关，即BMD降低，肌肉含量的减少，引起肌肉的萎缩[36]。肌少症的诊断标准中涉及一个指标即全身骨骼肌质量与身高平方的比值，男性<7.0 kg/m2、女性<5.4 kg/m2。有研究报道肌少症的影响因素中指出衰老是肌肉萎缩的主要因素，年龄相关的运动神经元终板丢失会导致肌肉萎缩的其中一种类型，即神经元性肌肉萎缩，同时肌肉功能也会出现降低，代谢性激素也会出现下调，代谢性激素中有睾酮、生长激素和胰岛素生长因子1(IGF-1)等[37]。其中，IGF-1为一种内分泌分子，也可由骨祖细胞、成骨细胞、骨细胞与破骨细胞等合成的一种旁分泌因子,它虽主要来源于肝脏，但骨骼、肌肉与脂肪组织等可以旁分泌或自分泌起作用。内分泌与旁分泌IGF-1均对调节骨量起着重要的作用，内分泌性IGF-1主要对皮质骨起作用，旁分泌性IGF-1对小梁骨有影响[38]。胰岛素生长因子1在骨骼及肌肉生长中起着关键的作用，作为它们的关键调节因子。若胰岛素生长因子1信号传导效率降低和肌肉特异性胰岛素生长因子1表达下调会使肌肉受到障碍出现肌肉萎缩。再者，衰老导致的细胞内氧化应激会产生慢性低度炎症且释放细胞因子，如IL-6和TNF-α等，使肌少症发生的风险增加[39]。

研究显示一些不良生活行为如低BMI水平、低体力活动(包括久坐行为)、吸烟，及蛋白质、维生素D等营养不足或缺乏常引起肌肉质量或力量的下降。55岁后的女性肌肉力量急剧下降的主要原因是雌激素(如雌二醇)水平的降低，然雌二醇可改善骨骼肌的内在质量使纤维产生力量，因此雌激素水平的下降可使机体肌肉萎缩的风险增加。苏丽叶·苏里堂江等[40]研究采用DXA测量腰椎BMD，再对受检者行腹部CT扫描，并在后处理工作站选定平脐水平的CT片，勾画出腹部脂肪和椎旁肌肉的面积，发现了绝经后女性腹部脂肪、椎旁肌肉与BMD的相关性分析，证明了就绝经后女性而言，腹部脂肪和椎旁肌肉对BMD具有保护作用，适当的体育锻炼和保持正常的体重更有利于预防骨质疏松症。杨沛等[41]研究采用定量CT测量L3中部层面的椎旁后群肌(竖脊肌和多裂肌)的横截面积及采用星云医学影像后处理平台V9.0测量L4～5椎间隙的腰大肌(椎旁前肌群)的横截面积，发现了BMD与椎旁肌的增龄性改变及二者的相关性，证明了椎旁肌的含量与BMD相关，年龄增长女性椎旁后群肌减少可能是影响骨质疏松的重要因素，而男性腰大肌减少可能是影响骨质疏松的重要因素。谢文清等[42]指出SO的发病机制是复杂的，多因素而非单个因素互相作用，多因素包括与年龄相关的体成分的改变(内脏脂肪和肌肉脂肪增加与肌肉减少)、全身慢性炎症、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、生活方式的改变(如饮食及体能锻炼等)，分子机制(瘦素、脂联素、IL-6、IL-1、肌肉生长抑制素)等，然这些因素之间是否存在关联的因果关系却尚不明确。

2.7 其他 骨质疏松症的发生与骨平衡的破坏有一定的相关性,其一提高破骨细胞的活性和加快骨吸收,再则成骨细胞功能的减退和骨形成障碍,可丢失净骨量。成骨不足与MSCs的分化方向有着密切的关系。骨质疏松症患者中,MSCs向脂肪方向分化及成骨方向分化有着相反的关系，随着MSCs增加分化为脂肪,则会减少向成骨方向分化，BMP/Smad、Wnt、Notch、Hedgehog等多条信号通路参与并控制其分化,且涉及多种调控机制如转录调控、转录后调控和表观遗传等。未来的研究可将关注点集中在寻找决定MSCs分化方向的关键因子和间充质干细胞移植,可为治疗骨质疏松症提供新想法[43]。目前，IGF-1、FGF-21、IL-7、 IL-15、 Irisin、BMPs、OGN及FAM5C等对骨骼和或肌肉生长有着积极调节的作用， Myostatin与IL-6 等则起到抑制的作用,IGF-1可起到维持BMD和促进骨形成的作用[44]。

发生骨折的患者生活质量下降，严重影响着人们的身心健康。骨质疏松性骨折好发于脊柱，髋部和腕尺桡骨远端，严重影响生活质量，肥胖的存在普遍流行于全世界，肥胖对骨质疏松的影响机制多种多样，其中促炎因子及激素与其关系密切，另外近年来少肌性肥胖与骨质疏松的关系也受到广大人群的关注，随着年龄的增长，人们体内的肌量也有所减少，因此，了解肥胖及少肌性肥胖对骨质疏松的影响机制是有效治疗骨质疏松症的途径，并为预防骨质疏松的发生提供理论基础。