胰岛素抵抗与肾脏疾病关系的研究进展

张国庆 吕蒙 王月兰

山东第一医科大学第一附属医院麻醉与围术期医学科，山东济南 250013

慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）已被公认为全球主要的公共卫生问题。全球估计患病率为13.4%（11.7%～15.1%），需要肾脏替代治疗的终末期肾病（end-stage kidney disease，ESKD）患者估计在490.2万至708.3万之间，CKD通过其对心血管风险和ESKD的影响，直接影响全球范围内人群的发病率和死亡率负担［1］。随着社会经济的发展，低体力活动、高热量饮食以及高社会压力成为人们生活的常态，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的发病率也随之增高，这对人类健康和社会可持续发展产生重大威胁［2］。研究发现，肾脏是胰岛素发挥作用的重要靶器官之一，IR通过多种病理生理机制介导了CKD肾功能的损害［3］，在各种肾脏疾病的发生进展中，IR均扮演了重要角色。既往IR的检测方法计算复杂、操作步骤多、试验花费多、所需时间长，不适合用于大规模的流行病学研究，在实际临床工作中推广困难［4］。因此，探索良好的评估IR的生物学指标对于CKD的早期识别、早期治疗及对症预防意义重大。甘油三酯-葡萄糖指数（triglyceride glucose index，TyG）已经被证明与诊断IR的金指标“高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验”显著相关［5］，并作为评估IR的有效指标被广泛接受［6］。

1 IR的概述

胰岛素是促进物质合成代谢、维持血糖浓度稳定和调控生长发育的关键激素，主要通过肝、肾及外周组织灭活。胰岛素通过胰岛素受体发挥作用，胰岛素受体属于酪氨酸激酶受体家族成员，几乎分布于哺乳动物所有的细胞膜中，胰岛素作用的靶器官和组织主要是肝、肌肉和脂肪组织［7］。随着工业化和社会经济的发展，人类的生活方式逐渐改变，生活水平逐步提高，普遍存在运动较少、营养过剩的健康问题，超重和肥胖人群占比增大，过剩的脂肪不断沉积储存在机体脂肪组织中，远远超过了脂肪组织的存储能力和调节能力，脂质过量会导致炎症反应和脂肪细胞功能障碍，连同在肝脏和肌肉细胞中过度堆积的脂质代谢物一起，激活了胰岛素靶向细胞的IR机制，从而导致IR的发生［8］。

IR是由于遗传和环境等因素引起的影响多个系统的全身代谢性疾病，IR的特征是机体组织或器官对适宜水平胰岛素的生物学效应严重降低，机体反应性产生大量胰岛素［9］，而严重的高胰岛素血症和葡萄糖对胰岛素反应的敏感性降低所引起的糖、脂代谢紊乱，可导致糖尿病、冠心病、肥胖症、代谢综合征等多种疾病。因此，IR是许多疾病的潜在病理生理机制［10］。

2 IR引起肾损伤的机制

研究人员通过在高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验期间对氨基脲酸的清除率分析，发现胰岛素增加了肾血流量，且这一作用被N-甲基-精氨酸的应用所消除，这表明胰岛素可刺激肾血管系统中一氧化氮的生成［11］。在IR状态下肾脏血管对胰岛素反应的敏感性下降，一氧化氮生成减少，肾血管内皮舒张功能降低，肾血管内皮功能障碍会使肾血管阻力增加，最终导致肾血流量减少［12］。IR通常伴随着内脏肥胖，既往研究发现，在IR的脂肪肝患者中，肾小球滤过率与肾窦脂肪的增加呈负相关，肾旁和肾周脂肪厚度是2型糖尿病患者患CKD、肾抵抗指数升高和高尿酸血症的独立预测因子［13-14］。同时，在扩张的内脏脂肪组织中，免疫细胞的浸润和促炎细胞因子信号转导减少了抗炎脂肪因子脂联素的分泌，而这种蛋白是维持全身胰岛素敏感的重要因素，并且已被证明对肾脏有益［15］。

此外，胰岛素几乎可以作用于所有类型的肾细胞，肾小球内皮细胞类似于肾外血管系统，可以表达大量胰岛素受体，促进一氧化氮的生成，胰岛素可自由通过肾小球内皮细胞，并可穿过基底膜进入肾小管。这一研究说明胰岛素血浆浓度的变化容易影响肾系膜细胞和足细胞的功能［16］。胰岛素通过PI3K-Akt通路保护系膜细胞免受凋亡刺激，肾小球系膜细胞胰岛素信号通路的降低可导致肾小球系膜细胞肥大、增殖和基质沉积［17］。胰岛素还参与了足细胞骨架的调节，IR会对足细胞完整性产生负面影响［18］。

3 TyG与肾损伤的研究进展

胰岛素在肾脏调节水、电解质和酸碱平衡以及调节动脉血压等方面发挥重要作用，IR与多种肾脏疾病的发生及进展相关。国内一项为期5年的随访研究，共纳入2 436例肾脏功能正常的老年人，经过长时间的随访发现，高血压和TyG是肾小球滤过率快速下降和新发肾脏疾病的危险因素［19］。Qin等［20］根据TyG的临界值将患者分为低TyG组（TyG≤8.72，n=690）和高TyG组（TyG＞8.72，n=520），研究发现，较高的TyG与IgA肾病患者达到复合终点的风险显著相关，且IgA肾脏进展的风险随TyG的升高而增加。Qin等［21］在平衡了性别、年龄、体质量指数、高血压和糖尿病等混杂因素的影响后，发现肾结石的患病率随着TyG的升高而升高，TyG每增加1个单位，肾结石的发生率就增加26%，这说明TyG与肾结石的发生率显著相关。因此及时检测空腹血浆甘油三酯和空腹血浆葡萄糖含量以及检测TyG的变化对预测肾结石的发生和复发有重要帮助。Shang等［22］采用嵌套病例对照研究，纳入950例经活检证实的糖尿病肾病患者，在调整了年龄、性别、血压和其他主要心血管危险因素后，通过条件logistic回归模型检验TyG与新诊断糖尿病肾病的后续风险之间的剂量-反应关系，发现二者之间存在非线性关系，TyG的潜在阈值为9.05～9.09，在2型糖尿病患者中，TyG高于9.05～9.09可作为糖尿病肾病高危人群的预后阈值。Okamura等［23］在一项11 712名参与者（6 026名男性和5 686名女性）的队列研究中，采用Cox比例风险模型研究TyG对CKD发病的影响，调整年龄、体质量指数、腰围、血清白蛋白、糖化血红蛋白、高尿酸血症等变量后得出TyG可作为CKD发生的预测指标的结论。Shi等［24］调查了6 466名受试者的基本情况，发现TyG每增加1个标准差，血清尿酸浓度升高12.528 μmol/L，高尿酸血症风险增加54.1%，平滑曲线拟合表明这种关联是线性的，这项横断面研究表明，TyG与高尿酸血症之间存在线性正相关。此外，有研究发现在首次植入药物洗脱支架的非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者中，TyG与造影剂诱发肾病的发生率显著独立相关，这为造影剂诱发肾病的预防干预提供了潜在的靶点［25］。众多研究普遍证明了IR与各种肾病的发生发展密切相关，及早对IR进行干预和治疗可以有效控制肾脏疾病的发生发展。

4 IR评估的研究进展

4.1 高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验

DeFronzo［26］在1979年通过人体试验证明，高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验是一项可重复的生理试验，通过该方法可以量化胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性和组织对胰岛素的敏感性，还可以计算葡萄糖代谢清除率以及胰岛素的基础分泌量，与口服糖耐量试验相比，该试验还具有可量化人体代谢葡萄糖量的时间过程的优势。研究表明，胰岛素分泌初始阶段的丧失是糖尿病中最早可检测到的异常［27］，而该试验还可以独立检测胰岛素不同时间的分泌量，因此高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验已被作为评估IR的“金标准”。但是由于其计算公式复杂、操作步骤多、试验花费多、所需时间长等原因［28］，并不适合用于大规模的流行病学研究，在实际临床工作中应用较少。

4.2 IR的稳态模型评估

IR会导致血浆葡萄糖浓度升高，而血糖水平是调节胰岛素分泌最重要的因素，为了维持内环境中的血糖水平稳定，机体会反射性地增加胰岛素的分泌，从而导致了高胰岛素血症［29］。IR的重要特征是高胰岛素血症，通过评估机体内胰岛素的水平，可以很好地评估IR的程度。稳态模型评估-胰岛素抵抗由空腹后的循环葡萄糖和胰岛素浓度计算，经高胰岛素-正糖钳夹分析，已被证明能很好地反映胰岛素抵抗或敏感性［30］。Matthews等［30］利用计算机绘制出空腹血浆胰岛素和空腹血浆葡萄糖浓度的关系图，建立了胰岛素与葡萄糖相互作用模型，利用该模型评估IR和β细胞功能缺陷的程度，并通过与高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验和口服葡萄糖耐量试验对比，确定了该模型估计的准确性和精确度，证明了稳态模型与IR具有良好的相关性［31］。该模型与高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验相比，极大简化了检测流程，现已成为评估IR的主要方法，不过该模型需要检测患者空腹血浆胰岛素水平，价格昂贵，增加了患者的经济负担，在一定程度上限制了该模型的广泛应用。同时，由于生活方式改变，IR的发生率逐渐升高，目前急需一种更加经济、便捷的评估方法来快速准确识别IR患者，以指导临床医生尽早进行干预，减少IR对人们健康的危害。

4.3 甘油三酯-葡萄糖指数

研究证明，血清甘油三酯水平和空腹血浆葡萄糖水平与IR具有相关性［32］，血清甘油三酯水平是IR的独立预测因子［33］。TyG由于结合了血清甘油三酯和空腹血清葡萄糖两个化验指标，在评估IR方面可能更具优势。Du等［34］通过大型的横断面研究对比了载脂蛋白比、总胆固醇/高密度脂蛋白、内脏脂肪指数、脂质积累产物以及TyG等多个指标对IR的评估能力，发现TyG是预测IR的最佳指标，该指数的计算公式是Ln［空腹甘油三酯（mg/dL）×空腹葡萄糖（mg/dL）/2］。由于血清甘油三酯和空腹血清葡萄糖均是临床上常见的检查项目，因此TyG具备结果客观真实、人为误差小、经济便捷等优势。TyG作为一种新型的评估IR的指标正在被逐渐认可。

5 小结与展望

CKD目前仍然是威胁人类健康的主要疾病之一，尤其是进展到ESKD阶段，患者往往只能依靠频繁透析维持生命，给患者家庭和社会带来沉重负担。IR是一种影响机体多个器官和系统的全身性疾病，研究证明，肾脏是胰岛素的重要靶器官之一，IR在CKD的发生发展中扮演重要的角色［35］，而TyG是评估IR的良好指标。本研究通过整理相关文献发现，TyG对多种肾脏疾病具有良好的预测作用，与肾脏疾病的严重程度密切相关，与传统的肾脏疾病标志物相比，TyG具有便捷、经济、真实可靠等诸多优势，未来深入研究TyG与肾脏疾病的相关性可以为临床医生对患者进行危险分层、早期干预提供科学依据。

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