泻火消瘿方联合甲巯咪唑治疗Graves 甲亢初治期心肝火旺证的远期疗效∗

黄 慧，赵一璟，刘克冕，相萍萍，刘 超

南京中医药大学附属中西医结合医院/江苏省中医药研究院/国家中医药管理局瘿病证治重点实验室，江苏南京210028

Graves 病（Graves disease，GD）又称毒性弥漫性甲状腺肿，是一种由B 淋巴细胞介导，T 细胞依赖的器官特异性自身免疫性疾病，是甲状腺机能亢进（简称甲亢）的主要病因，女性发病率高于男性，40～60岁是GD发病风险最高的年龄段［1-2］。

目前，Graves 甲亢的治疗方式主要包括抗甲状腺药物（antithyroid drugs，ATDs）治疗、放射性碘治疗及手术。相较于放射性碘治疗及手术，ATDs 成为近年来Graves 甲亢治疗的首选［3］。然而，ATDs 的治疗仍存在诸多弊端，包括高复发率、治疗周期长、甲状腺肿大缓解率低等，对患者造成了经济及心理负担［4］。

Graves 甲亢属中医学“瘿气”“瘿病”范畴。经过多位中医专家讨论后认为Graves 甲亢患者发病初期最常见的证型是心肝火旺证，并以此创立泻火消瘿方，可清肝泻火，滋阴宁心。前期临床研究发现，本方联合甲巯咪唑（methimazole，MMI）治疗Graves 甲亢初治期疗效显著，可迅速控制患者甲亢症状，降低中医证候评分及激素水平，缩短激素恢复正常时间，提高恢复率，减少甲巯咪唑剂量，且不良反应少，具有临床应用价值［5-6］。

1 资料与方法

1.1 临床资料将Graves 病初治期心肝火旺证患者80 例按随机数字表法分为对照组及治疗组各40 例，两组各脱落6 例患者，治疗组中男7 例，女27 例；年龄26～58 岁，平均（37.5±17.25）岁。对照组中男6 例，女28 例；年龄20～62 岁，平均（31.00±13.50）岁。两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照中华医学会内分泌学分会2007 年发布的《中国甲状腺疾病诊治指南》［7］中GD 的诊断标准：1）临床甲亢症状和体征；2）甲状腺弥漫性肿大（触诊和B 超证实），少数患者可以无甲状腺肿大；3）血清TSH 浓度降低，甲状腺激素浓度升高；4）眼球突出和其他浸润性眼征；5）胫前黏液性水肿；6）甲状腺TSH 受体抗体（TRAb或TSAb）阳性。以上标准中，1）～3）项为诊断必备条件，4）～6）项为诊断辅助条件。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》［8］相关内容，主症：颈前肿大，头晕目眩，目胀多泪，心悸不宁，烦躁易怒，手指震颤，口苦舌痛；次症：多食消瘦，恶热多汗，少寐多梦，倦怠乏力，口渴多饮；舌脉：舌质红，舌苔薄黄少津，脉弦数。符合主症3项+次症2项，结合舌脉，即可确诊。

1.3 纳入标准1）符合上述西医学Graves 甲亢初治期诊断标准；2）符合上述中医学心肝火旺证诊断标准；3）年龄18～70 岁，有独立行为能力；4）了解本研究全过程，知情同意。

1.4 排除标准1）妊娠或哺乳期妇女；2）有严重合并症、并发症者，或合并其他严重原发性疾病、精神病患者，或过敏体质及多种药物过敏者；3）依从性差、失访或无法提供相关材料者；4）同时接受其他临床试验者。

1.5 剔除和脱落标准1）依从性差，造成疗效无法评估，或资料不完整，影响判断者；2）出现严重不良事件，严重过敏者或者药物疗效无法控制症状者；3）各种原因患者要求退出者；4）纳入后发现不符合标准者。

1.6 终止试验标准1）受试者出现严重不良反应，基于判断，停止其临床试验；2）病情加重，或出现其他难以处理的并发症，应作无效处理；3）出现重要偏差，如患者依从性差等情况；4）患者主观要求退出研究。

1.7 治疗方法

1.7.1 治疗组 口服甲巯咪唑片（赛治，德国默克，国药准字J207078，规格：10 mg/片），治疗期每日15～20 mg，减量期每日10～20 mg，小剂量维持期每日2.5～10 mg。泻火消瘿方，药物组成：龙胆草10 g，夏枯草15 g，炒黄芩10 g，知母15 g，生地黄15 g，百合15 g，穿山龙15 g。每日1剂，水煎分2次服用，4周为1个疗程，连续服用3个疗程。

1.7.2 对照组 甲巯咪唑服用方法同治疗组。合并用药：1）除规定用药外，治疗期间禁止使用其他治疗本病的药物；2）若有合并疾病必须继续服用的药物或其他治疗，必须记录在病例报告表中。

1.8 观察指标

1.8.1 主要观察指标 记录患者0、3、6、12 月甲状腺功能：包括血清游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）以及促甲状腺素受体抗体（thyrotrophin receptor antibody，TRAb）；记录患者0、12 月时甲状腺体积及甲状腺上动脉流速（peak systolic velocity，PSV）。

1.8.2 安全性 1）一般体格检查；2）血、尿、粪常规检查：每4周检测血常规1次，治疗前、后各检查尿、粪常规1 次；3）治疗期间每4 周检测肝功能1次，治疗前后各检查肾功能1次。

安全性评价标准：参照《中药新药临床研究指导原则》［8］：1 级：安全，无任何不良反应。2 级：比较安全，如有不良反应，不需要做任何处理可继续观察。3级：有安全性问题，非严重不良反应，处理后可继续观察。4级：因不良反应中止服药。

1.9 统计学方法采用SPSS 20.0 分析数据，采用双侧检验。组内前后比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验；两组治疗前后比较呈正态分布采用t检验，非正态分布采用秩和检验；计数资料以频数表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 甲状腺功能变化情况两组患者治疗后TSH 增高，FT3、FT4、TRAb 降低，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.01）。组间比较，治疗3 个月及治疗后6、12个月TSH无明显差异（P＞0.05）；治疗3个月及治疗后6、12个月治疗组FT3、FT4水平低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗后12 个月TRAb 水平组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后甲状腺功能变化情况（±s）

表1 两组患者治疗前后甲状腺功能变化情况（±s）

注：与治疗前组内比较，Δ表示P＜0.01；与对照组治疗后比较，★表示P＜0.05，★★表示P＜0.01

指标TSH（μIU/mL）FT3（pmol/L）FT4（pmol/L）TRAb（mIU/mL）治疗时间（月）0 3 6 12 0 3 6 12 0 3 6 12 0 3 6 12治疗组（n=34）0.007±0.01 2.45±5.99Δ 1.69±3.27Δ 2.00±2.31Δ 17.17±14.14 4.38±1.64Δ★4.44±1.36Δ★★4.55±0.84Δ★★50.25±27.53 15.44±5.11Δ★14.33±5.35Δ★15.11±3.46Δ★9.07±14.27 5.04±7.41Δ 2.88±6.84Δ 2.07±2.13Δ★对照组（n=34）0.005±0.01 2.66±4.58Δ 1.63±2.51Δ 1.53±2.16Δ 17.55±14.42 5.05±3.31Δ 4.99±1.36Δ 4.98±1.13Δ 46.34±27.53 18.57±9.98Δ 16.09±2.92Δ 16.40±4.66Δ 8.99±12.84 6.21±9.06Δ 2.75±5.63Δ 2.97±3.98Δ Z=-0.447=-0.061=-0.515=-0.57=-0.258=-2.21=-2.711=-2.938=-0.552=-2.245=-2.204=-2.153=-0.325=-0.718=-0.704=-2.014 P 0.634 0.951 0.606 0.568 0.797 0.027 0.007 0.003 0.581 0.025 0.043 0.031 0.745 0.473 0.941 0.044

2.2 甲状腺体积及PSV两组各获得21 例患者的甲状腺上动脉流速（peak systolic velocity，PSV）数据，治疗组获得26例、对照组获得25例患者的甲状腺体积数据。两组患者治疗后甲状腺体积明显缩小，与治疗前比较差异有统计学意义异（P＜0.01）。组间比较，治疗组治疗后12个月甲状腺体积明显小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗后PSV 明显降低，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.01）。组间比较，治疗组治疗后12 个月PSV 明显小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后甲状腺体积及PSV比较（±s）

表2 两组患者治疗前后甲状腺体积及PSV比较（±s）

注：与治疗前组内比较，Δ表示P＜0.01；与对照组治疗后比较，★表示P＜0.05

组别治疗组对照组Z P例数26 25治疗时间（月）0 12 0 12甲状腺体积（mL）29.97±11.53 20.96±7.57Δ★31.22±13.12 27.20±16.60Δ 1.977 0.046 PSV（m/s）0.72±0.26 0.47±0.17Δ★0.68±0.20 0.55±0.33Δ-1.976 0.048

2.3 MMI 使用剂量治疗3 个月后治疗组MMI 用药剂量低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗12 个月时两组用药剂量比较无明显差异（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗期间MMI使用剂量比较（±s）

表3 两组患者治疗期间MMI使用剂量比较（±s）

注：两组治疗3 个月后比较，Z=-2.075、P=0.038，治疗12月后比较，Z=-6.39、P=0.614

组别治疗组对照组例数34 34治疗时间（月）3 12 3 12 MMI（mg）7.5±5.0 5.0±2.5 10.0±6.3 5.0±2.5

2.4 FT3、FT4 恢复正常时间治疗组FT3、FT4 恢复正常时间均较对照组缩短，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者FT3、FT4恢复正常时间比较（±s）月

表4 两组患者FT3、FT4恢复正常时间比较（±s）月

注：★表示与治疗组比较，P＜0.05

组别治疗组对照组Z P例数34 34 FT3 3.09±0.29 3.32±0.47★-2.382 0.017 FT4 3.03±0.17 3.26±0.45★-2.719 0.007

2.5 TSH 超过正常上限情况治疗3 个月时，治疗组TSH 超过正常上限的人数多于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组患者TSH超过正常上限情况

2.6 TSH恢复正常例数治疗12个月时，治疗组TSH 恢复正常患者例数多于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 两组患者TSH恢复正常例数比较

2.7 TRAb恢复正常患者例数治疗12个月时治疗组TRAb 恢复正常患者例数多于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表7。

表7 两组患者TRAb恢复正常例数比较

2.8 安全性分析治疗12 个月时治疗组患者发生不良反应例数少于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表8。

表8 两组患者不良反应比较

3 讨论

古代医家多认为Graves 甲亢与情志、外邪密切相关。近现代医家多认为情志抑郁与体质素虚是本病发生的两大主要病因，并且本病的治疗不仅要分型，还要分期治疗。泻火消瘿方以龙胆泻肝汤为基础化裁而成。其中龙胆草性大寒，善泻肝经之实火，为君药，主清热燥湿；夏枯草归肝胆经，性辛、苦、寒，善清热泻火，散结消肿；黄芩性苦、寒，善清热燥湿、泻火解毒。二者合而为臣，共奏清肝泻火、清利湿热之功。肝为血脏，肝经有热本易伤阴耗血，加用苦寒燥湿之品更耗其阴，且瘿病日久，在损伤肝阴的同时也会伤及心阴，出现心悸、烦躁、脉数等症。故用生地黄、百合、知母滋阴养血，标本兼顾。反佐穿山龙活血舒筋即防君臣寒凉太过，又防阴伤血涩之变。

本研究发现，加用泻火消瘿方与MMI 单药均对Graves 甲亢具有明显治疗作用，且联合治疗对FT3、FT4 的降低作用较MMI 单一用药更强，但对TSH 的改善作用不具优势。远期有助于降低TRAb水平，缩小甲状腺体积，减少甲状腺局部血流，缩短FT3、FT4 达标时间，有助于促进患者尽快达到停药指征。治疗3 个月时可减少MMI 用量。在减少药物副作用方面并无显著差异。

本研究还存在许多不足。首先，本研究为单中心研究，纳入样本有限，而且未观察患者复发情况，未进一步评估泻火消瘿方对Graves 甲亢患者是否有降低复发率的作用。其次，部分患者不能按时复诊，可能影响研究结果的准确性。