IVF/ICSI-ET助孕后双绒毛膜三胎减灭为双绒毛膜双胎妊娠的围产期结局

孙思敏，慕铭坤，闫俊芳，郑 威，杨书衡，杨 宸，俎若雯，范宏芳，李 真，任炳楠，管一春

郑州大学第三附属医院生殖医学中心 郑州450052

单绒毛膜双胎(monochorionic twins，MCT)是指单个受精卵分裂成两个胚胎而形成的双胎妊娠，即单卵双胎，两个胎儿共用一个胎盘。研究[1-2]表明，经辅助生殖技术(assisted reproductive techniques，ART)助孕后MCT发生率增加。MCT可导致一系列不良围产期并发症，如新生儿低出生体重[3]、神经发育迟缓[4]和双胎输血综合征[5]。针对伴MCT的双绒毛膜三胎妊娠，为改善围产期结局，临床医生建议减灭MCT，仅保留单绒毛膜单胎继续妊娠。然而生育政策改变后，当患者夫妇双方医疗知情并强烈要求保留双胎时，选择性减灭单绒毛膜单胎并保留MCT可降低三胎妊娠的相关风险，但MCT引发的双胎输血综合征等围产期风险仍较大。故近年来，临床实践试图选择减灭MCT中的一个胚胎，形成双绒毛膜双胎妊娠，以期降低MCT的围产期风险。本研究选择经体外受精/卵胞浆内单精子显微注射-胚胎移植(invitrofertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer，IVF/ICSI-ET)助孕双胚胎移植后的双绒毛膜三胎妊娠选择性减灭MCT中一胎成为双绒毛膜双胎妊娠的孕妇，分析其围产期结局，对该减胎方式的安全性和有效性进行评价，为今后临床实践中是否选取该减胎方式提供更多理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性分析2016年1月至2019年6月在郑州大学第三附属医院生殖医学中心行IVF/ICSI-ET并移植两枚卵裂期胚胎或囊胚后获得临床妊娠的患者的资料，选择双胚胎移植后早孕超声诊断为双绒毛膜三胎妊娠并减灭MCT中一个胚胎的24例患者作为研究组(MCT组)。同时应用SPSS 21.0从生殖中心电子病历系统随机筛选相同时间节点接受IVF/ICSI-ET助孕并移植两枚胚胎后的双绒毛膜双胎妊娠患者作为对照组(非MCT组，n=48)。

1.2 IVF/ICSI-ET助孕方法根据患者的卵巢储备功能(年龄、基础性激素水平、基础窦卵泡数)选择早卵泡期长效长方案、黄体中期长效长方案、拮抗剂方案等超促排卵方案，使用不同剂量和不同种类的外源性促性腺激素(gonadotropin，Gn)进行控制性超促排卵。当卵泡发育成熟时(即2个以上的卵泡直径≥18 mm时)注射人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG) 250 μg扳机，36 h后经阴道超声引导下穿刺取卵，IVF/ICSI-ET助孕，移植两枚卵裂期胚胎或囊胚，黄体酮针注射或阴塞黄体酮缓释凝胶合并地屈孕酮口服作为黄体支持治疗。于移植术后第14天检测患者血清β-HCG水平以诊断生化妊娠，移植后第30天B超检查见宫内妊娠囊和原始心管搏动诊断为临床妊娠[6-7]，并继续进行黄体支持至移植后第45天再逐渐减量。

1.3 早孕诊断B超检查宫内可及1个妊娠囊，妊娠囊内可见2个原始心管搏动诊断为MCT；宫内见 2个妊娠囊，其中一个为MCT，诊断为双绒毛膜三胎妊娠；宫内见2个妊娠囊，各个妊娠囊内分别可及1个原始心管搏动诊断为双绒毛膜双胎妊娠。

1.4 减胎方法对于早孕诊断为双绒毛膜三胎妊娠的患者，于孕6～8周时采用阴道B 超引导下负压抽吸减胎法，减去MCT中一胎，形成双绒毛膜双胎妊娠。

1.5 观察项目观察分析两组患者的年龄，不孕年限，基础性激素水平[卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinzing hormone，LH))、抗米勒管激素(serum anti-müllerian hormone，AMH)等基线数据，自然减胎率，流产率，早产率，孕龄，双胎/单胎活产率(live birth rate，LBR)等围产期结局资料，妊娠并发症[妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、前置胎盘或胎膜早破]的发生率等。

1.6 统计学处理采用SPSS 21.0分析数据。应用χ2检验、Fisher确切概率法、t检验或非参数检验比较两组患者基线资料、产科结局、新生儿结局的差异。采用二元Logistic回归分析减胎术对围产期结局的影响，并计算OR值和95%CI。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者基线资料的比较见表1。由表1可知，两组患者的年龄、不孕年限、BMI、基础FSH、LH、AMH及移植日子宫内膜厚度差异均无统计学意义(P>0.05)。两组采用的助孕方式差异无统计学意义(P>0.05)。两组间应用辅助孵化(assisted hatching,AH)率、优质胚胎率及卵裂胚(D3)、囊胚(D5/6)移植率差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者基线数据的比较

2.2 两组患者产科结局比较见表2。由表2可知，MCT组行选择性减胎术减去MCT中一胎后的自然减胎发生率高于非MCT组(P<0.05)。与非MCT组相比，MCT组的LBR、流产率、早产率、HDP、GDM、前置胎盘或胎膜早破的发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者产科结局分析 例(%)

2.3 两组患者新生儿结局比较对于单胎活产的新生儿，两组在出生体重、出生身长、胎龄、Apgar评分、新生儿住院率、新生儿死亡率和出生缺陷率方面差异均无统计学意义(P>0.05)。与非MCT组相比，MCT组双胎活产新生儿出生体重有下降趋势，但差异无统计学意义(P=0.073)。MCT组的新生儿5 min Apgar评分低于非MCT组(P=0.004，OR=1.15，95%CI为0.99～1.25)，新生儿住院率则高于非MCT组(P=0.017，OR=1.11，95%CI为0.97～1.18)。详见表3。

2.4 经阴道超声减胎术对新生儿结局影响的Logistic回归分析既往研究显示，年龄、AMH、BMI可能是新生儿不良结局的影响因素[8]，因此本研究将其作为混杂因素纳入进行调整，采用二元Logistic回归分析减胎术对LBR及新生儿不良结局的影响，结果显示差异无统计学意义，即伴MCT的双绒毛膜三胎减去MCT中一胎不影响其LBR及新生儿不良结局的发生率，详见表4。

表3 两组患者新生儿结局分析

表4 MCT组阴道超声引导下减胎术对其新生儿结局的影响分析

3 讨论

本研究回顾性分析了IVF/ICSI-ET助孕双胚胎移植后双绒毛膜三胎妊娠减灭MCT其中一个成为双绒毛膜双胎妊娠后的围产期结局，结果显示，伴MCT的双绒毛膜三胎妊娠通过阴道B超引导下减去MCT中一个胚胎的减胎方式不影响其围产期结局。既往有研究[9]将双绒毛膜三胎妊娠减为单绒毛膜单胎妊娠或单绒毛膜双胎妊娠与仅进行产前管理的双绒毛膜三胎妊娠进行比较，结果显示虽然三组LBR无明显差异，但未减胎的患者早产率明显升高，新生儿出生体重明显降低。也有研究[10]将MCT妊娠与双绒毛膜双胎妊娠的新生儿结局进行比较，发现MCT妊娠的新生儿低出生体重率明显升高。一项国内的研究[11]分别将单绒毛膜单胎和MCT作为减胎对象进行减胎，结果显示患者的流产率、足月产率、早产率及活产率差异均无统计学意义。虽然已有多项研究对伴MCT的双绒毛膜三胎妊娠的妊娠结局进行讨论，但这些研究使用的减胎方式不同，研究结果各异。随着中国生育政策的改变，患者生育双胎的愿望逐渐增强，临床实践试图选择一种既能减少妊娠风险又能满足患者生育愿望的减胎方式进行减胎，故本研究选择对伴MCT的双绒毛膜三胎妊娠通过阴道B超引导下减去MCT中一个胚胎的减胎方式进行围产期结局的分析。

MCT与双绒毛膜双胎或单胎妊娠相比，其胎盘的血管结构特征使两个胎儿之间存在血管交通[12]，当一个胎儿发生宫内死亡时，另一个胎儿死亡的风险就会增加(高达30%～50%[13])；除了常见的胎膜早破、前置胎盘等胎盘血管并发症外，MCT更容易发生脐带缠结、先天性畸形、双胎输血综合征、胎儿生长受限、早产和胎儿死亡[14-15]等新生儿相关疾病。研究[16]表明，与双绒毛膜双胎妊娠相比，MCT妊娠的新生儿出生体重更低、胎龄更早。在本研究中，尽管采用了阴道超声引导下负压抽吸减胎法而非宫内注射氯化钾减胎法，仍有7个患者发生了自然减胎，其比例高于非MCT组。这表明使用负压抽吸减胎法减去MCT中一胎可能是发生自然减胎的危险因素。另外，Li等[17]的研究显示，接受MCT减胎的患者有较高的晚期流产率和早产率；而本研究中两组流产率差异无统计学意义，这可能是因为Li等研究的是其他MCT减胎而非伴MCT的双绒毛膜三胎妊娠减胎后的妊娠结局。

值得思考的是，虽然本研究中自然减胎发生率增加，但两组患者的新生儿活产率并无差异。尽管MCT组的新生儿Apgar评分降低，新生儿住院率升高，但对混杂因素进行调整后，发现该减胎方式不影响新生儿不良结局。这一发现提示，即使使用减胎术减去MCT中一胎后可能影响MCT中的另一胚胎，但仍能至少生育一个健康的后代，MCT中减少一胎的减胎方式相对安全；这些观察结果为从MCT中选择性减少一个胚胎以保留双绒毛膜双胎继续妊娠提供了依据。

本文是一项回顾性研究，仍存在一些不足：有部分进行减胎的患者失访及极少数临床资料不完整，导致可被纳入的数据量减少；另外对患者资料的收集也存在一定的目的性和局限性。此外，本研究数据来自单中心。因此未来我们会继续收集数据进一步研究多胎妊娠活产的围产期结局。

综上，本研究评估了伴MCT的双绒毛膜三胎妊娠减去MCT中一胎的围产期结局，结果表明从MCT中减少一个胚胎不影响围产期结局。当患者医疗知情且有强烈的意愿保留双胎时，选择性减胎可能是一个有效的选择。由于双胎妊娠尤其是MCT妊娠比单胎妊娠有更高的并发症概率，减少移植胚胎的数量，尽早识别和处理MCT，是减少不良围产期结局发生的必要条件。