基于SEER数据库的原发胰腺淋巴瘤预后预测模型的构建

赵 洋，任亮亮，徐 慧，张明智，李 玲

郑州大学第一附属医院肿瘤科 郑州 450052

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，根据病理特点可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两类，通常以无痛性进行性淋巴结肿大为特征，常伴有发热、消瘦、盗汗等症状。非霍奇金淋巴瘤有结外病变，胃肠道是其结外受累常见部位，而胰腺受累却非常罕见[1]。原发胰腺淋巴瘤(primary pancreatic lymphoma，PPL)仅占结外淋巴瘤的1%和所有胰腺恶性肿瘤的0.2%[2]，临床表现没有特异性，有时可表现为与胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)相同的症状(如腹痛、黄疸、恶心、呕吐等)[3-4]。PPL与PDAC的治疗方案及预后差异很大，因此对两者的区分非常重要。由于PPL非常罕见，大多数PPL数据来源于个案报道和小规模病例分析，且在治疗选择上存在争议，尤其是对于手术与放疗的选择[5]。本研究通过收集美国国立癌症研究所SEER(Surveillance,Epidemiology and End Results)数据库中PPL病例的临床信息，分析影响PPL生存预后的因素，构建PPL预后预测模型。

1 资料与方法

1.1 病例来源通过SEER*Stat(8.3.8版)收集SEER数据库中1975至2016年的PPL病例资料。纳入标准：疾病分类符合国际肿瘤学疾病分类(第3版)淋巴瘤组织学编码(9590/3～9734/3)；胰腺(C25.0～C25.9)为原发病灶；年龄、性别、种族、分期、治疗方法、随访及预后等信息完整；无其他肿瘤。排除标准：随访时间小于30 d；病理类型不明确。共筛选出830例符合要求的病例，病例筛选流程见图1。

图1 PPL病例筛选流程图

1.2 临床信息的提取从SEER数据库提取患者的年龄、性别、种族、婚姻状况、Ann Arbor分期、肿瘤原发部位、组织学类型、手术情况、放化疗情况、生存时间、生存状态等信息。

1.3 预测模型的构建及验证使用Create Data Partition函数将830例PPL以7∶3的比例分为训练集(n=582)和验证集(n=248)。在训练集中，以死亡为终点事件，采用Cox比例风险回归模型筛选影响PPL预后的影响因素，然后在回归结果的基础上构建预后预测模型并绘制列线图。分别利用训练集和验证集对模型进行内部和外部验证。

1.4 统计学处理训练集及验证集病例基线资料的比较采用χ2检验。使用R(4.0.3版)中的rms、foreign、survival等R包进行数据分析及图表绘制。采用C指数、ROC曲线对模型预测能力进行评估，绘制3 a、5 a生存率预测的校正曲线以评估模型预测的真实性。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 训练集及验证集病例基线资料的比较见表1。训练集和验证集病例基线资料差异无统计学意义。

2.2 PPL预后影响因素的筛选及预后预测模型的构建在训练集，经Cox回归分析，最终筛选出年龄、婚姻状况、Ann Arbor 分期、手术情况、化疗情况为PPL预后影响因素(表2)。基于这5个变量构建PPL预后预测模型，绘制3 a和5 a生存率预测的列线图(图2)。

2.3 模型预测效能的评价训练集和验证集中，模型预测的C指数(95%CI)分别为0.701(0.685～0.715)和0.643(0.592～0.701)。利用列线图预测3 a、5 a生存率的ROC曲线见图3，在训练集中AUC(95%CI)分别为0.743(0.682～0.804)、0.752(0.674～0.830)，验证集中分别为0.727(0.685～0.769)、0.733(0.690～0.776)。训练集和验证集中PPL 3 a和5 a生存率预测的校正曲线(图4)显示，预测的生存率与实际生存率有着较好的一致性。

表1 训练集和验证集病例基线资料的比较例(%)

DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤；NHL：非霍奇金淋巴瘤；HL：霍奇金淋巴瘤；CLL/SLL：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

表2 PPL预后影响因素的Cox回归筛选结果

DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤；NHL：非霍奇金淋巴瘤；HL：霍奇金淋巴瘤；CLL/SLL：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

图2 PPL 3 a和5 a生存率预测列线图

图3 在训练集(A、B)和验证集(C、D)中列线图预测PPL 3 a和5 a生存率的ROC曲线

图4 在训练集(A、B)和验证集(C、D)中列线图预测PPL 3 a和5 a生存率的校正曲线

3 讨论

PPL是一种极为罕见的肿瘤，目前关于该疾病的临床研究极少,多为个案报道和小规模病例分析。本研究从SEER数据库获取了830例PPL病例的临床信息,通过Cox回归分析发现，年龄、婚姻状况、Ann Arbor 分期、手术情况、化疗情况与PPL预后相关，在此基础上构建了一个可以预测PPL 3 a和5 a生存率的预测模型并绘制了列线图。年龄是PPL预后的重要影响因素[6]，高龄(≥60岁)患者的生存预后不理想，可能与其体质较差、对放化疗和创伤较大的手术耐受性差且多合并基础疾病有关。本研究发现婚姻状况与PPL预后有关,相较于已婚患者，未婚患者预后更差。有研究[7]表明未婚肿瘤患者远处转移和因肿瘤死亡的风险高于已婚患者。这可能是因为已婚患者更容易获得护理协助，并且伴侣可以分担情感负担并提供适当的社会支持，因此已婚患者在诊断出肿瘤后比未婚患者表现出更少的痛苦、抑郁和焦虑情绪，治疗依从性更好；提示应对未婚PPL患者提供更多的情感支持和护理帮助。

目前，对于PPL的最佳治疗方案尚无明确的专家共识。由于PPL瘤体通常较大，且肿瘤常延伸至胰周并侵及或包围邻近血管，手术难度较大，术后发生胰瘘的风险比较高[8]。因此，手术并不是PPL的首选治疗方案。以蒽环类为基础的化疗方案是治疗的主要选择，手术的作用多为获得诊断性组织样本或解除胆道梗阻[9]。本研究结果显示手术和化疗均能够给PPL患者带来生存获益。Sadotd等[10]的一项针对44例PPL的回顾性研究结果表明，单纯接受化疗的患者缓解率约为85%，这与使用CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)或R-CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗)治疗的结节型弥漫大B细胞淋巴瘤的缓解率[11]相似。Koniaris等[12]的研究表明早期PPL患者能够从手术治疗中获益,并且成功切除病灶者的完全缓解率为100%，长期生存率为94%。本研究也证实手术可以改善PPL患者预后，这提示对于早期或者局限性病变的患者可以考虑手术治疗。有关PPL放疗的研究报道有限，尚不清楚放疗能否改善预后。Miller等[13]报道，CHOP方案加辅助放疗治疗局部病变为中级别和高级别的非霍奇金淋巴瘤，疗效优于单纯化疗；但也有研究[14]报道，单纯强化化疗的效果优于CHOP方案加辅助放疗。在Facchinelli等[15]的一项针对39例PPL的回顾性研究中，接受化疗者与接受化疗加放疗者的总生存期和无进展生存期没有差异。本研究结果显示放疗并未给PPL患者带来生存获益，并且化疗加放疗相较于单纯化疗也未增加患者的生存获益。因此，临床工作者在选择PPL治疗方案时，应慎重考虑放疗。

本研究通过列线图将所构建的PPL预后预测模型进行了可视化处理，可以用于预测患者3 a及5 a生存率。内部和外部验证结果表明，模型具有较好的预测价值。本研究尚存在一些局限性：①本研究为回顾性研究，所构建的预后预测模型需要进一步的前瞻性临床研究验证。②SEER数据库中未提供患者的分子病理信息如c-myc、bcl-2、bcl-6表达状况等，纳入的变量还可以调整。③SEER数据库中未提供放疗计划、化疗方案等相关治疗的具体信息。

综上所述，年龄、Ann Arbor 分期、婚姻状况、手术情况以及化疗情况为PPL预后影响因素，基于这些指标构建的预后预测模型具有较好的预测价值，可以对PPL的预后进行相对准确的个体化评估。