N,N,N’,N’-四（β-羟丙基）己二酰胺的合成探索

谢福佳，方志杰

（南京理工大学 化工学院，江苏南京 210094）

N,N,N’,N’-四（β-羟丙基）己二酰胺（简称“1260”）是一种新型粉末涂料固化剂，耐烘烤、耐水性等性能优于N,N,N’,N’-四（β-羟乙基）己二酰胺（简称“552”）。

目前，关于“1260”合成的文献报道较少。2007年，申涛等[1]用己二酸二甲酯和二异丙醇胺制备“1260”（合成路线见图1），分别考察了投料比、催化剂种类和反应溶剂种类，但均未获得目标产物，进一步尝试提高反应底物活性，用己二酰氯替代己二酸二甲酯，也未能获得目标产物。2014年，许皓诚[2]在150 ℃下，按照2.1∶1加入二异丙醇胺和己二酸二甲酯，并加入占物料总重0.4%的氢氧化钾和0.6%的乙醇钠作为混合碱催化剂，“1260”的收率为33.4%。孔祥文和汪少平等[3-4]也对“1260”的制备方法进行了研究探索，但均未能提供适合工业生产，易获得固体产品的制备方法。从上述文献可以看出，“1260”合成条件较为苛刻，结晶性差，难结晶析出固体产品。

图1 “1260”合成路线

本文在前人的基础上，通过正交试验，HPLC检测表征，研究己二酸二甲酯与二异丙醇胺制备“1260”的方法，明确各参数对反应的影响，对反应主要副产物进行分析，从机理角度减少副产物的生产；同时对结晶工艺进行研究，提供了油状物粗品结晶获得固体产品的方法。

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

C-MAG HS7型数显磁力加热搅拌器，德国IKA公司；DZF-6053型真空干燥箱，上海一恒科学仪器有限公司；UW2200H型电子天平，岛津菲律宾工厂；PSL-1820型磁力搅拌低温恒温水槽，上海爱朗仪器有限公司；OPTIMELT型熔点仪，美国Stanford Research Systems（SRS）公司；Waters Alliance 2695型液相色谱仪，沃特世科技（上海）有限公司；Agilent 1200LC/6110Ms型液相色谱-质谱仪，安捷伦科技有限公司；Bruker AVANCE Ⅲ 500MHz UltraShield-PlusTM型全数字化核磁共振谱仪，瑞士Bruker公司。

己二酸二甲酯，化学纯，国药集团化学试剂有限公司；二异丙醇胺，分析纯，南京红宝丽醇胺化学有限公司；叔丁醇钾，分析纯，国药集团化学试剂有限公司；丙酮，分析纯，国药集团化学试剂有限公司；乙腈，分析纯，国药集团化学试剂有限公司。

1.2 N,N,N’,N’-四（β-羟丙基）己二酰胺的合成

将50 g（287.0 mmol）己二酸二甲酯、130 g（976.0 mmol）二异丙醇胺、3.0 g叔丁醇钾加入250 mL三口瓶中，升温至140 ℃搅拌反应16 h，停止加热，液相检测，产物“1260”纯度（面积归一化）为80.6%；加入220 g丙酮搅拌溶清后，置于冰柜中冷藏（-18 ℃）12 h，析出大量白色固体，过滤，少量丙酮洗涤滤饼，60 ℃真空干燥，得64 g白色固体产品，收率58.9%，熔点123～127 ℃。

MS ESI+：377.4和399.3，1H NMR（DMSO）：4.74（br，3H），3.79～3.84（dt，4H），3.46～3.49（m，3H），2.90～2.94（dd，1H），2.48（m，DMSO峰），2.21～2.46（m，4H），1.48（s，4H），0.84～1.24（m，12H）。

1.3 正交试验设计

在单因素试验结果的基础上，通过设计4因素3水平正交试验，考察各参数的具体影响程度，因素水平表见表1。

表1 正交试验的因素水平表

1.4 “1260”的液相检测条件

波长220 nm，流速1.0 mL/min，柱温40 ℃，色谱柱为C18柱，稀释剂为乙腈/水（1/1），洗脱梯度见表2。

表2 洗脱梯度

2 结果与分析

2.1 正交试验结果分析

以反应物配比（己二酸二甲酯∶二异丙醇胺）、反应温度、催化剂配比（叔丁醇钾∶己二酸二甲酯）及反应时间为考察因素，以“1260”纯度为指标，采用正交试验确定其最优反应条件，试验结果如表3所示。

表3 正交试验设计与结果

由表3可知，影响程度排序为A＞B＞D＞C，即温度对反应影响最大，其次为反应物配比和反应时间，催化剂量影响较小；且根据K值分析，最优反应条件为A3B3D3C3，即反应温度140 ℃、反应物配比1.0∶3.4、催化剂配比0.06∶1.0、反应时间16 h（催化剂量影响较小），该条件下反应液“1260”纯度可达80.6%。

2.2 基于正交试验结果的优化

正交试验得出的最优反应条件为A3B3D3C3，对该反应条件进行实验确认，并继续考察升高反应温度，减少二异丙醇和催化剂用量对反应的影响，具体结果见表4。

表4 正交试验结果验证

由表4可见，正交试验确定的最优反应条件可信度高，提高反应温度，可以提高反应速率，但副产物转化速率大于“1260”，反应液“1260”纯度会降低。

2.3 粗品结晶工艺研究

2.3.1 溶解性考察

“1260”结晶性很差，反应完后很难析出固体，通过减压蒸馏去除过量的二异丙醇胺，也很难析出固体产品。“1260”和二异丙醇胺在各溶剂中的溶解情况见表5。由表5可知，丙酮和乙腈为潜在的结晶溶剂。

表5 “1260”和二异丙醇胺溶解性研究

2.3.2 结晶溶剂种类考察

在控制其他变量相同（温度、用量和时间）的情况下，考察在丙酮和乙腈中的结晶情况，结果见表6。由表6可知，丙酮的结晶效果优于乙腈。

表6 结晶溶剂种类考察

2.3.3 结晶溶剂量和温度考察

根据表6研究结果，选择丙酮作为结晶溶剂，进一步考察结晶温度和结晶溶剂量对反应收率的影响，结果见表7。由表7可知，m丙酮∶m粗品=2时，结晶温度越低结晶速率越快，结晶溶剂量过低不利于结晶。

表7 溶剂量和温度考察

2.3.4 结晶时间考察

控制变量（温度-20 ℃，溶剂量为粗品的2倍）相同条件下，考察结晶时间对收率的影响，结果见表8。由表8可知，结晶时间12 h后，继续延长结晶时间对收率无明显影响。

表8 结晶时间考察

2.4 “1260”检测和LC-MS分析

反应液粗品LC-MS数据见表9。

表9 粗品LC-MS数据

液质数据显示主要副产物为1.62 min的峰，质谱显示该副产物基峰（[M+H]+）的质荷比为620.4，与二聚物分子量一致，碎片峰（[M+H]+）质荷比为276.2，与单取代中间体分子量一致，因此推断该副产物为二聚物，结构如图2、图3所示。

图2 二聚物

图3 单取代中间体

结合液相中控数据推断，该副产物生成过程为：（1）己二酸二甲酯与过量的二异丙醇胺反应完全转变为单取代中间体；（2）单取代中间体与二异丙醇胺继续反应生成目标产物“1260”，与此同时，高温下“1260”会与体系中的二异丙醇胺反应生成二聚物副产物。因此最后反应产物中单取代中间体的剩余量与二聚物副产物的含量是一个动态平衡的过程，单取代中间体剩余量越少，反应时间越长，副产物含量越大，可以根据中控情况选择合适的反应时间，使得“1260”纯度最高。

3 结论

本文以己二酸二甲酯和二异丙醇胺为原料，叔丁醇钾为催化剂制备“1260”，通过正交试验，明确反应的关键影响参数为投料比、反应温度和反应时间，并确定最佳反应条件（己二酸二甲酯∶二异丙醇胺投料比1.0∶3.4，催化剂用量6%，反应时间16 h，反应温度140 ℃），且该反应条件下反应液纯度可达80.6%；对粗品结晶工艺进行了研究，提供了易获得固体产品的结晶方法，收率可达58.9%，为工艺放大生产提供思路和方向。