吡格列酮二甲双胍片对初诊多囊卵巢综合征患者性激素胰岛素抵抗及血清炎症指标的影响

陈晓君， 柴 芳， 王 超， 邢雪凤， 黄 卉

(1.海南省三亚市人民医院， 海南 三亚 572000 2.海南省三亚中心医院/海南省第三人民医院药学部， 海南 三亚 572000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)多发于育龄期女性，患病率5%～10%。目前研究发现，PCOS发病机制与高胰岛素血症有关，PCOS患者普遍存在胰岛素抵抗现象[1]。另外，近年来也发现PCOS存在慢性炎症的病理生理过程[2]，慢性炎症与胰岛素抵抗也有一定关联。多项研究[3,4]表示PCOS患者血清超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平显著升高。二甲双胍是治疗PCOS的常用药物，具有降糖作用，但临床发现部分PCOS患者对胰岛素敏感性差，单一使用二甲双胍有效率较低[5]。吡格列酮是一种胰岛素增敏剂，可增加依赖胰岛素的葡萄糖转化效率，减少肝脏的胰岛素抵抗，适用于对胰岛素敏感性差的患者。在糖尿病的治疗中，有研究证实吡格列酮与二甲双胍联合使用具有协同作用[6]。目前市场上推出的吡格列酮二甲双胍片为复合制剂，在临床应用较少，疗效有待分析。本研究探讨吡格列酮二甲双胍片对初诊多囊卵巢综合征的治疗效果，并从性激素、胰岛素抵抗及hs-CRP、IL-6、TNF-α水平的角度分析改善效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：回顾性分析2018年1月至2020年10月我院收治的97例PCOS患者。纳入标准：①符合PCOS的诊断标准[7]，稀发排卵或无排卵，伴随高雄激素血症，卵巢多囊性改变，上述3条中符合2条即可诊断；②首次诊断为PCOS，既往未接受过治疗；③年龄≥18岁。排除标准：①合并内分泌疾病、下丘脑-垂体疾病、肾上腺疾病、中枢性闭经、库欣综合征等；②服用免疫抑制剂，如环孢菌素、环磷酰胺等；③精神病史；④近3个月内服用激素；⑤近3个月内参与其他临床研究。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则，不违背医学伦理，研究对象均知情同意，自愿参与研究。根据患者治疗方案分为研究组47例和对照组50例。两组患者一般资料比较无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2方法：两组患者均给予炔雌醇环丙孕酮片(商品名达英-35，Schering GmbH & Co.Produktions KG公司，国药准字J20140114)，21片/盒。在月经周期的第1天开始服药，连续服用21d，随后在第22～28天每日服用1片白色无活性片。对照组给予盐酸二甲双胍缓释片[默克制药(江苏)有限公司，国药准字J20171052，规格0.5g*30片]，0.5g/次，每日2次，进餐时同服。研究组给予吡格列酮二甲双胍片(杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20100180)，每片含盐酸吡格列酮15mg和盐酸二甲双胍500mg，1片/次，每日2次，进餐时同服。两组疗程均为3个月。

1.3疗效评价：治疗3个月后，评价临床疗效。判定标准：显效：PCOS相关症状如月经稀发、经量少、闭经、多毛、痤疮、不孕等消失，月经恢复正常，超声显示卵巢多囊样改变消失，血清睾酮水平、胰岛素抵抗指数改善≥80%。有效：PCOS相关症状明显好转，血清睾酮水平、胰岛素抵抗指数改善30～79%。无效：PCOS相关症状无好转，血清睾酮水平、胰岛素抵抗指数改善<30%。

1.4观察指标：①性激素六项：治疗前、治疗3个月后，分别于月经来潮第3～5天采集患者空腹肘静脉血5mL，离心取上层血清，检测促卵泡生成激素(FSH)、促黄体生成激素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睾酮(T)、催乳素(PRL)。检测仪器为IMMUL ITE1000全自动化学发光测定仪(西门子公司)。性激素六项检测试剂盒(化学发光法)，为同厂家提供的试剂盒。②空腹血糖、胰岛素：治疗前、治疗3个月后，分别采集患者空腹肘静脉血5 mL。血糖检测试剂盒(葡萄糖氧化酶法)，购自武汉明德生物公司。胰岛素的检测仪器为Atellica IM1600全自动化学发光测定仪(西门子公司)，胰岛素检测试剂盒(化学发光法)，为同厂家提供的试剂盒。胰岛素抵抗指数=空腹血糖值×空腹胰岛素值/22.5。③血清炎症指标：治疗前、治疗3个月后，分别采集患者空腹肘静脉血5mL，离心取上层血清，检测超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)。hs-CRP、IL-6、TNF-α试剂盒(双抗体夹心法)购自罗氏诊断产品(上海)公司。具体方法：配制8份不同浓度的标准品试剂，设置8个标准孔，分别加入不同浓度的标准品；设置1个空白孔(调零)；设置1个样本孔，加入待测血清；依次加入试剂盒中的辣根过氧化物酶标记的抗体工作液、底物工作液、终止液，37℃温育60min，重复洗板5次，最后经MR-96A全自动生化分析仪(深圳迈瑞公司)检测。④生活质量：治疗前、治疗3个月后，分别进行PCOS患者生活质量问卷调查。问卷包括5个维度：情绪8个条目，体毛5个条目，体质量5个条目，不孕4个条目，月经紊乱4个条目，共26个条目，评分1～7分，总分范围26～182分，分数越高表示生活质量越好。该问卷的Cronbach's α信度为0.930，结构效度为0.749，相关系数为0.635～0.875，具有良好的信效度。⑤观察治疗期间的药物不良反应。

2 结 果

2.1两组疗效比较：研究组治疗总有效率为93.62%，明显高于对照组的78.00%(P<0.05)，见表2。

表2 两组疗效比较n(%)

2.2两组性激素水平比较：治疗前，两组患者的FSH、LH、PRL、E2、P、T水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的LH、T水平明显下降(P<0.05)。研究组患者LH、T治疗前后的差值大于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组性激素水平比较

2.3两组胰岛素抵抗指数比较：治疗前，两组患者的空腹血糖水平、空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗指数比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的空腹血糖水平、空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗指数均明显下降(P<0.05)。研究组患者空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数治疗前后的差值大于对照组(P<0.05)见表4。

表4 两组胰岛素抵抗指数比较

2.4两组血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比较：治疗前，两组患者的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明显下降(P<0.05)，研究组患者hs-CRP、IL-6、TNF-α治疗前后的差值大于对照组(P<0.05)见表5。

表5 两组血清hs-CRP IL-6 TNF-α水平比较

2.5两组生活质量比较：治疗前，两组患者的情绪、体毛、体质量、不孕、月经紊乱5个维度得分以及生活质量总分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的情绪、体毛、体质量、不孕、月经紊乱5个维度得分以及生活质量总分均明显上升(P<0.05)，研究组患者情绪、体毛、体质量、不孕、月经紊乱5个维度得分以及生活质量总分治疗前后的差值大于对照组(P<0.05)见表6。

表6 两组生活质量比较分)

2.6不良反应：研究组有4例患者、对照组有6例患者出现胃肠道反应，主要表现为恶心、腹泻。未见头晕、心慌胸闷等不良反应。研究组不良反应率(8.51%)低于对照组(12.00%)，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

本研究基础用药为炔雌醇环丙孕酮片，具有降低雄激素的作用，另外再给予吡格列酮二甲双胍片改善胰岛素抵抗。本研究发现，研究组治疗总有效率为93.62%，高于对照组的78.00%，说明吡格列酮联合二甲双胍具有协同作用，相比二甲双胍单独用药能够提高临床疗效。进一步比较性激素六项指标，发现治疗后两组患者的LH、T均下降，但研究组LH、T水平更低，说明联合用药降低雄激素的效果更好，这与梁娜等[8]研究报道相符。治疗后研究组空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数下降效果更好，说明吡格列酮联合二甲双胍降低胰岛素抵抗的效果更好，这与赵智瑞等[9]研究报道相符。分析原因：本研究与其他研究均采用吡格列酮二甲双胍治疗，这种药物具有协同作用，二甲双胍可以与肝细胞膜上的G蛋白结合，抑制腺苷环化酶，减少肝脏糖原异生，降低机体血糖。吡格列酮属于胰岛素增敏剂，为高选择性PPARγ激动剂，作用机制是激活脂肪细胞上的PPARγ受体，增加依赖胰岛素的葡萄糖转化效率，调节血糖代谢[10]。另外，本研究发现，治疗后两组患者的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明显下降，并且研究组的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平更低。尽管目前未有研究表示吡格列酮二甲双胍可以降低血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，但黄玉梅等[11]研究证实了PCOS与炎症-氧化应激指标及胰岛素抵抗有关，IL-6属于炎症因子，直接参与炎症反应，同时也参与糖脂代谢；TNF-α主要功能是调控细胞增殖与凋亡，另外在卵泡发育、黄体形成、性激素和胰岛素的分泌过程中也具有重要作用[12]。本研究推测，吡格列酮二甲双胍可能在某种炎症信号通路作用下影响胰岛素的分泌，从而起到治疗PCOS的作用。吡格列酮二甲双胍片是在二甲双胍片基础上研发的新型复合制剂，加入吡格列酮，起到胰岛素增敏的作用，适用于单独使用二甲双胍治疗效果不佳的患者。在临床应用中，我们发现，若是使用吡格列酮、二甲双胍2种药物治疗，单片药物的剂量偏大，患者可能需要将药物掰开一半服用，有时候患者嫌麻烦过量服药或者漏服，影响治疗效果。使用复合制剂，吡格列酮与二甲双胍的药物剂量确定，患者只需要每次服用一片药物即可，不会产生漏服、多服的情况，服用依从性增加，保证了疗效，而且使用方便，不良反应少，在临床上吡格列酮二甲双胍片广受患者欢迎。

综上所述，相比单一药物治疗，吡格列酮二甲双胍片治疗初诊多囊卵巢综合征更具优势，显著降低促黄体生成激素、睾酮水平，改善胰岛素抵抗，调节炎症因子，提高生活质量。