筛状-桑葚亚型甲状腺乳头状癌2例

徐 励，吴 娟，张永平，顾 磊，袁静萍，何惠华

例1，女性，33岁，外院以“左侧甲状腺包块半年”收入院，术后蜡块送至我院病理科会诊。例2，女性，30岁，外院以“双侧甲状腺包块1年余”收入院，术后蜡块送至我院病理科会诊。

病理检查镜检：例1，可见经典甲状腺乳头状癌区域，无明显胶质形成。另可见大量实体状、筛状及桑葚样结构，筛状结构区域细胞呈高柱状或立方状，实体状及桑葚样区域肿瘤细胞常呈假复层排列，胞质丰富，染色质较深呈磨玻璃样核(图1～3)。例2，低倍镜下肿瘤边界清楚，肿瘤细胞呈滤泡状、桑葚样和实体状结构排列，各种结构的比例各不相同。高倍镜下肿瘤细胞核质比明显增大，胞质丰富，可见甲状腺乳头状癌典型的磨玻璃样核改变，偶可见泡状核特征，核分裂象少见(图4)。免疫表型：肿瘤细胞Syn、TG(图5)胞膜及胞质均阴性，β-catenin胞质/胞核阳性(图6)，CK19胞膜阳性，PAX8、TTF-1胞核阳性，Galectin3胞质/胞核阳性，HBME局灶胞膜阳性。

图1 低倍镜下见大量实体状及腺样结构，未见明显胶质成分 图2 低倍镜下见筛状及桑葚样的结构，细胞呈高柱状或立方状，肿瘤细胞常呈假复层排列，胞质丰富 图3 可见经典甲状腺乳头状癌的区域，无明显胶质形成。核质比增加，染色质较深，呈磨玻璃样核 图4 例2肿瘤细胞核质比明显增大，胞质丰富，可见甲状腺乳头状癌典型的磨玻璃样核改变，偶可见泡状核特征，核分裂象少见 图5 肿瘤细胞TG胞膜及胞质均阴性，EnVision法 图6 肿瘤细胞β-catenin胞质/胞核阳性，EnVision法

病理诊断：筛状-桑葚亚型甲状腺乳头状癌(cribriform morular variant of papillary thyroid carcinoma, CMV-PTC)。患者均行甲状腺腺叶切除+颈部中央区淋巴结清扫术。术后随访2～3个月，均无复发或转移。

讨论CMV-PTC是甲状腺乳头状癌的一种罕见变异型，WHO(2017)甲状腺肿瘤分类将其正式作为甲状腺乳头状癌亚型进行命名。CMV-PTC几乎只发生于女性，平均年龄24岁，在亚洲人群中更为常见。家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)患者和非FAP患者均伴有逐渐增大的无痛性颈部肿块，因此，临床症状结合影像学表现常常不能明确诊断。CMV-PTC超声表现亦无特异性，其超声表现较常规甲状腺乳头状癌更像滤泡性肿瘤或结节性甲状腺肿。因此，手术切除组织的病理检查和免疫组化结果更具有诊断价值。

CMV-PTC是一种特殊的甲状腺肿瘤，具有独特的临床病理学特征。低倍镜下通常可见筛状、梁状、实体状和滤泡结构合并，通常无胶质，有无分枝的乳头状和假乳头状结构。细胞多为高柱状或立方状，具有丰富胞质和核重叠现象，本组2例均可见此典型特征。高倍镜下肿瘤细胞核通常染色深，有核沟，颜色苍白，有小核仁和核内包涵体，偶可见病理性核分裂象，核分裂象1～2个/10 HPF。局灶可见实性区域，肿瘤细胞呈致密的卵圆形细胞构成的结节状、轮状结构，类似鳞状上皮化生，但缺乏角化和细胞间桥。亦可出现梭形细胞肉瘤样结构，肿瘤内未见沙砾体、坏死或黏液物质[1]。

CMV-PTC细胞对TG、EMA、低/高分子量CK、vimentin、Syn、CD15、ER和PR和BCL-2蛋白均有反应。相对而言，EMA、高分子量CK、vimentin、ER和PR蛋白阴性可能性大，最重要的免疫标志是β-catenin胞质/胞核阳性。在FAP相关和非FAP相关病例中，β-catenin胞核/胞质阳性是CMV-PTC的标志[2-3]。Cameselle-Teijeiro等[3]的研究结果表明，LEF1免疫组化染色也是CMV-PTC的一个高度敏感和特异性标志物，但仍需积累更多资料对其深入探讨。本组2例肿瘤细胞均可见β-catenin胞质/核胞阳性，结合镜下特征符合CMV-PTC的诊断。

CMV-PTC也具有独特的分子遗传学特征[4]。甲状腺癌已被报道与各种结直肠异常疾病有关，包括FAP。FAP是一种由APC 5q21区域的种系突变引起的遗传性疾病，可作为家族遗传性疾病发生，同时也可作为一种散发性肿瘤而发生(由散发性体细胞突变引起)。CMV-PTC与FAP密切相关，因此，CMV-PTC患者建议进行其他相关检查[3-5]。1994年Harach等[6]将发生于FAP患者中的甲状腺癌与乳头状癌、滤泡状癌进行组织学鉴别后，将合并有滤泡、筛状、实体状、乳头状等结构特征的甲状腺癌定性为一种不同的肿瘤类型。他们还建议，如果在甲状腺肿瘤中查见这些不寻常的组织学特征，特别是对于多中心的，应该提醒临床医师FAP的可能性，并对其家族遗传史进行筛查。Cetta等[7]报道在同时患有甲状腺癌和FAP的患者中，RET/PTC1信号通路具有较高的激活率，该通路是甲状腺乳头状癌特有通路，强烈提示该肿瘤为乳头状癌。当肿瘤出现神经内分泌分化、分化程度低、Ki-67高增殖指数等特征和(或)端粒酶逆转录酶(TERT)启动子突变可能有助于预测筛状型甲状腺癌具有更高的侵袭性[3]。

鉴别诊断：(1)甲状腺经典型乳头状癌。肿瘤呈乳头状、分枝状，乳头轴心可见纤维血管，细胞核质比增加，细胞核呈磨玻璃样，常可见核内包涵体及砂砾体形成，无桑葚样结构；且患者一般无家族性肠息肉病史。(2)甲状腺滤泡癌。可见包膜和血管浸润，细胞异型性无乳头状癌细胞异型性大，CK19、β-catenin均阴性。(3)梭形细胞肉瘤。肿瘤有纤维性包膜，梭形肿瘤细胞呈席纹状排列，可见较多病理性核分裂象。免疫组化标记vimentin、SMA阳性，Ki-67增殖指数多﹥50%。(4)甲状腺髓样癌。肿瘤细胞起源于C细胞，细胞中等偏小，核仁不清晰，核分裂象较少见，可见纤维血管，亦可形成特征性淀粉样物，免疫组化标记Syn、CD56阳性，部分CMV-PTC亦呈阳性，易误诊，需联合CT及CEA阳性进行诊断[8-9]。(5)甲状腺透明变梁状肿瘤。该肿瘤好发于中年女性，大体观肿块呈实性，境界清楚，镜下见肿瘤细胞卵圆形、梭形或多角形，呈小梁状且可见明显玻璃样变性，CK19、Galectin3阴性或弱阳性，β-catenin阴性。

FPA相关的CMV-PTC几乎只发生于女性，常多灶性，而散发性可发于男性，常呈单灶。大部分CMV-PTC患者治疗后远期预后良好，淋巴结转移和肿瘤复发的发生率较低，但发生某些变异如具有高细胞、柱状和弥漫性硬化等特征的CMV-PTC患者预后较差[10]。对于散发性病例，多采用甲状腺全切术或单侧切除术，而对于AFP相关的CMV-PTC建议行甲状腺全切除术，若无淋巴结转移一般无需行改良颈部淋巴结清扫，术后常规服用替代性甲状腺素片。