双侧原发性乳腺癌90例临床病理及预后分析

王维娜，陈海霞，张银华，王翠翠，张 焕，蒲红伟

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，近年来发病率呈逐年上升趋势。双侧原发性乳腺癌(bilateral primary breast cancer, BPBC)是指两侧乳腺同时或先后发生的独立原发性乳腺肿瘤，是多发癌的一种类型，BPBC总发病率较低，随着诊疗技术的进步，乳腺癌患者生存期延长，BPBC检出率逐渐升高，占同期乳腺癌的2%～12%[1-2]。目前，国内外关于双侧乳腺癌的报道相对较少，本文回顾性分析新疆医科大学附属肿瘤医院2010～2019年诊治的90例BPBC患者的临床病理学特征、分子分型及预后特点，旨在提高临床和病理医师对BPBC的认识水平，为临床诊疗提供更多依据。

1 材料与方法

1.1 材料选取2010～2019年新疆医科大学附属肿瘤医院确诊，并行手术切除术的90例BPBC患者。收集患者的临床病理资料、分子分型、治疗情况及随访结果。

1.2 方法

1.2.1BPBC诊断标准 根据WHO(2012)乳腺肿瘤分类对BPBC进行阐述：乳腺对侧肿瘤有原位癌成分；组织学类型和组织学分级与首发癌不同，若相同则需确认首发癌无局部复发及远处转移的证据[3]。根据上述标准本实验纳入的分期为N3或Ⅲ期的中晚期患者其对侧乳腺癌为原发癌，而非转移癌。排除标准：(1)单侧乳腺病灶患者；(2)双侧转移性乳腺癌患者；(3)合并有其他严重基础疾病的患者。

1.2.2BPBC分组 根据两侧乳腺癌发生间隔时间不同分为同时性双侧乳腺癌(synchronous bilateral breast cancer, SBBC)和异时性双侧乳腺癌(metachronous bilateral breast cancer, MBBC)。国内外的研究对其时间间隔标准分歧较大，本实验选用多数研究认同的6个月为时间间隔标准[4-5]，SBBC定义为两侧乳腺癌发生间隔时间<6个月，>6个月者为MBBC。

1.2.3免疫组化 采用免疫组化EnVision两步法检测ER、PR、HER-2及Ki-67蛋白在两侧乳腺癌组织中的表达。ER、PR结果判读参考2015版《乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南》，ER、PR免疫组化的检测阳性阈值为≥1%[6]。HER-2结果判读标准参考《乳腺癌HER2检测指南(2019版)》[7]：免疫组化结果0和1+定义为HER-2阴性；2+病例行FISH进一步检测；免疫组化结果3+或FISH检测阳性为HER-2阳性。

1.2.4乳腺癌分子分型 乳腺癌分子分型判定标准参考St.Gallen国际专家组共识[8-9]：(1)Luminal A样型，ER/PR阳性且PR高表达，HER-2阴性，Ki-67增殖指数低；(2)Luminal B样型(HER-2阴性)，ER/PR阳性，HER-2阴性且Ki-67增殖指数高或PR低表达；(3)Luminal B样型(HER-2阳性)，ER/PR阳性，HER-2阳性；(4)HER-2阳性型，HER-2阳性，ER和PR阴性；(5)三阴型：ER、PR、HER-2均阴性。以20%作为PR表达高低的临界值。Ki-67计数热点区域增殖指数，20%作为Ki-67增殖阈值，<20%为低表达，≥20%为高表达。

1.3 随访采用门诊复查、电话联系和查阅病历等方式对患者进行随访，总生存期定义为自第二原发癌确诊日期至死亡日期或末次随访日期(2019年12月31日)。90例BPBC患者随访5～84个月，中位生存期为37个月。

1.4 统计学分析采用SPSS 23.0软件对所有数据进行统计学分析，组间比较采用χ2检验和确切概率法，单因素生存分析采用Log-rank检验及Kaplan-Meier生存分析，多因素生存分析采用Cox回归。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征90例BPBC患者年龄28～76岁，中位年龄47岁，>45岁者56例(62.2%)，≤45岁者34例(37.8%)。患者均为女性，绝经者24例(26.7%)。汉族59例(65.6%)，维吾尔族18例(20%)，回族、哈萨克族及蒙古族合计13例(14.4%)。体质指数(body mass index, BMI)>24 kg/m2者47例(52.2%)，≤24 kg/m2者43例(47.7%)。4例(4.4%)患者有乳腺癌家族史，另有15例(21.1%)患者有其他恶性肿瘤家族史。两侧乳腺癌间隔时间0～108个月，SBBC 56例(62.2%)，MBBC 34例(37.8%)。采取乳腺改良根治术、乳腺单纯切除术及保乳扩切术的比例分别为57.8%(104/180)、27.8%(50/180)和14.4%(26/180)；27例(30%)行新辅助治疗。11例(12.2%)患者死亡，均为伴有远处转移的双侧浸润性乳腺癌(bilateral invasive breast cancer, BIBC)患者，转移部位为肝、肺、骨、卵巢等。79例(87.8%)患者存活，其中2例伴有甲状腺乳头状癌，2例伴肺腺癌，2例为乳腺第二原发癌术后伴胸壁复发。

2.2 病理特征90例BPBC中BIBC 73例(81.1%)，双侧乳腺原位癌4例(4.4%)，单侧浸润性乳腺癌伴单侧乳腺原位癌13例(14.4%)。90例BPBC(180个病灶)肿瘤大小以T1和T2期为主，分别占47.2%(85/180)和26.1%(47/180)；大多数患者无淋巴结转移(57.2%，103/180)；临床分期：0期12.2%(22/180)、Ⅰ期30%(54/180)21例、Ⅱ期27.8(50/180)、Ⅲ期30%(54/180)。73例BIBC(146个病灶)中组织学类型以非特殊类型(即浸润性导管癌)为主(91.8%，134/146)，组织学分级以2级为主(73.3%，107/146)，乳腺浸润性导管癌镜下肿瘤细胞呈腺样、大小不等的巢状，条索状或实性片状排列，常伴有坏死，细胞中至重度异型，核分裂象从少见到易见；特殊类型癌(3.4%，5/146)包括小叶癌、髓样癌、黏液癌及微乳头状癌等；混合型癌(4.8%，7/146)指浸润性导管癌混合特殊类型癌。本组病例中1例为一侧浸润性小叶癌(肿瘤细胞体积偏小，相对一致，呈列兵样排列，缺乏黏附性)，另一侧为浸润性导管癌；1例一侧为浸润性导管癌，另一侧为黏液癌(肿瘤细胞异型小，呈簇状排列在黏液湖中)；1例一侧为混合型癌(浸润性导管癌+浸润性微乳头状癌)，微乳头状癌镜下见肿瘤细胞呈微乳头或小管腺泡状，缺乏纤维血管轴心，呈极性翻转；另一侧为高等核级导管原位癌伴微小浸润(图1～8)。

图1 例1第一原发癌为乳腺浸润性小叶癌，组织学分级2级 图2 例1第二原发癌为乳腺浸润性癌，组织学分级3级 图3 例2第一原发癌为乳腺浸润性导管癌，组织学分级2级 图4 例2第二原发癌为乳腺经典型黏液癌

图5 例3第一原发癌为乳腺混合型癌，显示浸润性微乳头状癌成分 图6 例3第二原发癌为乳腺高等核级导管原位癌伴微小浸润癌 图7 例4第一原发癌为乳腺浸润性导管癌，ER呈弥漫强阳性，EnVision两步法 图8 例4第二原发癌为乳腺浸润性导管癌，ER呈中等强度阳性，EnVision两步法

2.3 BIBC的临床病理特征对比分析因为本组BPBC病例中BIBC比例最高且预后最差，11例死亡患者均来自BIBC组，所以仅对73例BIBC中146个病灶进行病理特征及预后影响因素分析(表1)。第一原发癌的临床分期、肿瘤T分期高于第二原发癌，第一原发癌肿瘤细胞Ki-67增殖指数高于第二原发癌(P均<0.05)，BIBC分子分型以Luminal B样型(HER-2阴性)为主。BIBC两侧病灶病理特征及免疫表型倾向一致，临床分期及分子分型一致率分别为41.10%(30/73)、60.27%(44/73)；ER、PR、HER-2表达一致率分别为73.97%(54/73)、73.97%(54/73)、91.78%(67/73)。其中ER、PR一致阳性为主，分别为57.53%(42/73)、52.05%(38/73)，HER-2一致阴性为主75.34%(55/73)，Ki-67一致高表达为主，占69.86%(51/73)。

表1 73例BIBC的临床病理特征[n(%)]

2.4 生存分析对BIBC临床病理特征进行Log-rank检验发现：双侧一致较低临床分期(Ⅰ+Ⅱ期)乳腺癌患者预后优于单侧高分期和双侧一致高临床分期者(Ⅲ期)(χ2=11.851，P=0.003)；BMI>24 kg/m2的BIBC患者预后比BMI≤24 kg/m2患者差(χ2=4.019，P=0.045)。年龄≤45岁、未绝经、双侧乳腺癌间隔时间短、组织学分级高(Ⅲ级)者预后较差，双侧乳腺癌ER、HER-2表达不一致、PR表达一致者预后较好(P>0.05)。

对BIBC双侧病灶免疫表型进行Log-rank检验发现：双侧ER阳性(χ2=7.462，P=0.024)、PR阳性(χ2=12.862，P=0.002)及Ki-67双侧低表达(<20%)(χ2=6.494，P=0.039)者预后最佳，ER、PR双侧阴性、Ki-67双侧一致高表达(≥20%)者预后差(图9)。HER-2双侧阳性者预后较差，差异无统计学意义(P>0.05)。

图9 A.不同临床分期BIBC患者的生存曲线；B.不同体质指数BIBC患者的生存曲线；C.不同ER表达情况BIBC患者的生存曲线；D.不同Ki-67表达情况BIBC患者的生存曲线

多因素Cox回归分析结果显示，双侧ER阳性(HR=0.053，P=0.045)是影响BPBC患者预后生存的保护性因素，双侧高临床分期(HR=18.839，P=0.008)是影响BPBC患者预后的危险因素(表2)。

表2 多因素Cox回归分析73例BIBC患者预后相关因素

3 讨论

BPBC是一种具有独特临床表现的原发性乳腺癌，不包括远处转移和对侧转移的癌。双侧乳腺所处内分泌和暴露环境大致相同，对单侧乳腺起作用的致癌因素也可能刺激另一侧乳腺癌变导致BPBC，单侧乳腺癌患者发生对侧乳腺癌的概率达2%～12%[10]，是健康人群发生乳腺癌的2～6倍[1]。因此，加强随诊能够早期发现转移或再发的肿瘤。

解剖学研究表明，双侧乳腺组织及其皮肤之间原本并无相通的淋巴管道，只有当肿瘤细胞转移过程中堵塞了淋巴管道，才可使得淋巴液及其中的转移癌细胞逆行至对侧乳腺组织甚至对侧腋窝形成转移病灶，所以乳腺癌细胞实际上很少能从一侧乳腺转移到另一侧乳腺[11]。本组90例双侧乳腺癌均符合BPBC标准。本组病例以SBBC为主(62.2%，56/90)，与一些研究[12-13]认为MBBC发病率高于SBBC有差异，一方面是由于研究人群不同，另一方面可能由于对同时性和异时性的判断标准不同。

关于生存率的计算时间，Heron等[14]认为从第二原发癌计算生存时间会减少有用信息，应从第一原发癌计算并修正生存风险，多数学者[15]认为应从第二原发癌的发生时间计算较为合理，因为第二原发癌的发生才能定义该患者为双侧乳腺癌。从第一原发癌计算生存率，对于潜在的双侧乳腺癌患者，其在未发生第二原发癌的间隔期死亡者将归为单侧乳腺癌，从而引起结果偏倚。本实验根据不同时间间隔发生的BIBC患者进行分组，本组11例死亡患者，其中10例双侧癌间隔时间均在24个月内，仅有1例间隔时间为28个月，进行Kaplan-Meier生存分析发现两侧癌灶间隔时间越短，预后越差，但差异无统计学意义，可能与本组病例数有限，随访时间短有关。

本组中BPBC第一原发癌发病平均年龄(48.99±10.31)岁，绝经前患者占26.67%。Shankar等[16]对532例乳腺癌患者进行年龄分组，发现20～40岁年龄组患者对侧罹患乳腺癌的发病率为83.3%(P=0.006)，提示发病年龄是一个重要的影响因素，对于绝经前罹患乳腺癌的患者需要加强对侧乳腺的监测。有研究报道，延迟绝经也可能是双侧乳腺癌的危险因素，绝经后双侧乳腺癌的风险会显著降低[17]。本实验亦发现未绝经、年龄≤45岁患者生存期低于已绝经、年龄>45岁女性，但差异无统计学意义。有研究报道BMI>24 kg/m2的单侧乳腺癌患者具有更高的BPBC发病率，提示偏胖的乳腺癌患者需要加强体重控制，并做好对侧乳腺的监测[18]。也有研究认为肥胖与BPBC的发病无关[19]。本组中BMI>24 kg/m2患者占52.2%，单因素生存分析结果显示，BMI增高的患者生存风险增加(P=0.045)，提示偏胖的双侧乳腺癌患者可能有更差的预后。本组病例乳腺癌家族史的比率为4.44%，远低于其他文献报道(13%～28.5%)[15,20]，可能与本实验纳入的病例数较少有关，其具有局限性。其他恶性肿瘤家族史比率达16.67%，其是否增加双侧乳腺癌发生的风险，还有待于进一步探究。在临床特征方面，本实验显示第二原发癌的临床分期和肿瘤T分期比第一原发癌早，且差异有统计学意义。这与大多数研究报道一致，主要与单侧乳腺癌患者加强对侧乳腺监测有关[16,21]。本实验单因素和多因素Cox生存分析发现，双侧乳腺癌均为高临床分期的患者生存率低于低临床分期患者，差异有统计学意义。

本组BPBC病理特征倾向一致，BIBC为主占81.1%，以浸润性导管癌为主，组织学分级以2级为主。国外文献报道[22]乳腺浸润性小叶癌是BPBC的危险因素。也有研究发现罹患双侧乳腺癌的风险与组织学类型并无明显相关性[23-24]。本组中仅1例BPBC单侧为浸润性小叶癌，小叶癌比例远低于其他文献报道(27.16%)[21]。有文献报道双侧乳腺癌ER、PR表达及分子分型一致性较差，提示BPBC患者双侧病灶之间具有独立性和异质性[18]。大多研究[25]认为第一原发癌与第二原发癌患者的ER、PR、HER-2的表达较为一致，与本实验结论一致，本组BPBC双侧病灶以ER、PR一致阳性，HER-2一致阴性，Ki-67一致高表达为主。作者认为双侧乳腺癌免疫表型和分子分型倾向一致可能与双侧乳腺癌共同暴露在相同的机体内分泌环境有关，不能鉴别对侧癌是原发还是转移。ER、PR、HER-2是乳腺癌患者治疗和预后重要的免疫组化生物学标志物。本组单因素生存分析显示，双侧病灶ER、PR一致阳性、Ki-67一致低表达患者预后最佳，ER、PR一致阴性、Ki-67一致高表达患者预后最差，该结论与多数研究相似[26-27]。HER-2一致阴性者生存期略高于HER-2一致阳性者，但差异无统计学意义，作者认为HER-2一致阴性者中包括三阴型乳腺癌患者，影响患者生存率。

本实验对单因素生存分析有统计学意义的指标，采用Cox比例风险回归模型进行多因素生存分析显示，双侧乳腺癌一致高临床分期是BPBC患者预后危险因素，而双侧乳腺癌ER一致阳性是预后生存的保护性因素。目前研究认为ER的预后判断价值优于PR，因为PR是一个由ER调控的基因，被认为是功能性ER的替代标记[28]。作者建议对BPBC患者分别检测双侧乳腺癌的ER、PR和HER-2表达状态，全面评估肿瘤对内分泌及靶向治疗的反应率。

综上，本实验对BPBC的临床病理特征及双侧乳腺癌免疫表型与预后分别进行了单因素与多因素Cox生存分析，所得结论有待更多研究论证。本实验存在局限性，缺乏同时性和异时性双侧乳腺癌临床特征的对比分析，缺乏与同时期单侧乳腺癌临床病理特征和预后的对比分析。今后实验将收集更多BPBC病例，通过更长时间随访，进一步探讨影响BPBC患者生存和预后的相关因素。对于临床治疗中的乳腺癌患者，应该及时辨别易患对侧乳腺癌的高危人群，并建立更合理的复查体系，提高患者的诊疗意识，从而改善患者的预后和生存率。