沙库巴曲缬沙坦治疗不同射血分数慢性心力衰竭的临床研究

王勇，杨静，李从圣，陶红，代文静，张中明，郝玉瑜，施毅

慢性心力衰竭(CHF)是各种病因引起心脏结构或功能异常导致心室充盈和/或射血功能受损,表现为肺循环和/或体循环瘀血，器官、组织血液灌注不足的一组综合征。2016年欧洲心脏病学会[1]根据左心室射血分数(LVEF)分为射血分数降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分数中间值的心衰(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)。近年来，尽管临床普遍使用ACEI、ARB和β-肾上腺素能受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等药物作为CHF的基础治疗方案，但心力衰竭患者5年内病死率仍高于50%[2]。治疗心力衰竭药物沙库巴曲缬沙坦(ARNI)是一种脑啡肽酶与血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体双重抑制剂，其具有同时阻断血管紧张素受体及抑制脑啡肽酶的双重协同作用。研究[3]报道对于HFrEF患者，沙库巴曲缬沙坦具有良好的治疗效果，对于HFpEF患者，沙库巴曲缬沙坦是否能够改善临床症状及预后相关研究较少。本资料通过在不同射血分数心力衰竭患者中应用沙库巴曲缬沙坦治疗与传统使用ACEI/ARB比较，观察其临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年8月—2020年8月合肥市第一人民医院急诊住院中心收治的133例慢性心力衰竭患者，依据左室射血分数分成HFrEF和HFpEF组，在2组中采用随机数字表法对患者再进行分组，对照组采用包含ACEI/ARB常规抗心衰治疗，观察组应用包含沙库巴曲缬沙坦治疗。本研究经医院伦理委员会批准同意，所有患者均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[4]中关于慢性心力衰竭的诊断标准，美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级在Ⅱ级～Ⅳ级之间。2组患者在性别、年龄，合并症基础疾病、生化指标、心功能指标、心功能分级等一般资料方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)具有可比性。见表1。

表1 HFrEF和HFpEF 2组内患者治疗前一般资料比较

1.2 入选标准 (1)年龄大于40岁；(2)具有典型心功能不全症状，NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；(3)HFrEF心脏超声LVEF≤40%，HFpEF心脏超声LVEF≥50%；(4)氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)增高；(5)签署知情同意书。

1.3 排除标准 (1)存在沙库巴曲缬沙坦使用禁忌或治疗不耐受；(2)中/重度肾功能不全，肾小球滤过率(eGFR)<30 mL/min·173m2；(3)合并肿瘤等严重疾病,存在高钾血症的患者。

1.4 治疗方法 对照组采用指南推荐的包含ACEI/ARB抗心力衰竭治疗方案，依据病情使用包括利尿剂、ACEI/ARB、β-受体阻滞剂等药物。观察组将治疗方案中的ACEI/ARB药物更换为沙库巴曲缬沙坦(北京诺华制药有限公司生产，国药准字J20171054)，沙库巴曲缬沙坦药物的起始剂量为50毫克/次，2次/天，根据观察组患者耐受情况逐渐将剂量加到200 mg的目标剂量维持。

1.5 观察指标 观察治疗前及治疗6个月后：(1)患者临床症状；(2)血生化指标：总胆固醇、甘油三酯、肌酐水平；(3)治疗前后NYHA心功能分级；(4)2组患者心功能指标变化情况：NT-proBNP、LVEF、LVEDD，6MWT；(5)统计2组患者治疗6个月内的不良反应及主要心脏不良事件：因心衰再次住院、急性心肌梗死、心源性死亡。

2 结果

2.1 治疗后2组内观察组与对照组患者心脏功能相关指标比较 治疗后2组内患者LVEF值均增加，观察组较对照组增加更为显著(P<0.05)；2组内患者NT-proBNP水平均有下降，观察组较对照组下降更为显著(P<0.05)；纽约心功能分级2组内患者观察组较对照组均有改善，但差异均无统计学意义(P>0.05)。2组内患者左室舒张末内径(LVEDD)变化：HFrEF组内治疗后LVEDD均有缩小，观察组较对照组缩小更为显著，(P<0.05)，HFpEF组内治疗后较治疗前缩小，但观察组较对照组差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组内患者6 min步行试验距离均有增加，观察组较对照组增加更为显著，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 HFrEF和 HFpEF 2组内观察组与对照组治疗后临床指标比较

2.2 2组内观察组与对照组主要不良反应和主要心脏不良事件比较 2组内主要不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。HFrEF组内观察组共发生主要心脏不良事件2例，对照组共发生主要心脏不良事件8例，差异有统计学意义(P<0.05)；HFpEF组内观察组共发生主要心脏不良事件1例，对照组共发生主要心脏不良事件4例，观察组较对照组减少，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 HFrEF和HFpEF 2组内观察组与对照组终点事件比较 (例)

3 讨论

沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素Ⅱ型受体和脑啡肽酶双重抑制剂，具有舒张血管、利尿、排钠及降低交感神经张力等作用。2014年加拿大心力衰竭指南首次推荐沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭[5]。研究[6-8]发现，在HFrEF患者中,应用沙库巴曲缬沙坦治疗能进一步降低NT-proBNP水平，增加LVEF，缩小左心房和左心室体积，增加6分钟步行试验距离，改善HFrEF患者临床症状与预后。本资料显示，在HFrEF患者中，同指南推荐的治疗方案相比，接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者，其NT-proBNP水平降低更显著，LVEDD缩小更明显，结果与国内研究[9]报道一致；同时研究发现LVEF增加更显著，6 min步行试验距离明显优于对照组，说明沙库巴曲缬沙坦能更加有效改善HFrEF患者临床症状和活动耐量。沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF患者的PARAMOUNT研究[10]发现：与缬沙坦组相比，在治疗12周后观察组患者NT-proBNP水平明显降低，随访36周后观察组患者的左心房大小显著缩小，NYHA心功能分级明显改善。本资料显示，在HFpEF患者中，同指南推荐的治疗方案相比，应用沙库巴曲缬沙坦治疗的患者，其LVEF增加更显著，NT-proBNP水平降低更明显，6 min步行试验距离增加显著优于对照组，证明沙库巴曲缬沙坦在改善HFpEF患者症状及活动耐量方面具有优势。但本资料结果与国内石宇杰等[11]研究发现沙库巴曲缬沙坦能够更加有效改善HFpEF患者的心功能分级不尽一致，未发现心功能分级显著改善，与HFrEF患者中的结果不同，HFpEF患者中未发现LVEDD显著缩小，可能本资料的样本量较小，观察时间较短有关，其作用机制尚待更大规模的研究予以确认。

本资料发现，沙库巴曲缬沙坦治疗常见主要不良反应为咳嗽、低血压、高钾血症和肾功能损伤，但未发现在2组患者内观察组与对照组的主要不良反应差异有显著性。国外研究[12-14]报道沙库巴曲缬沙坦治疗最常见的不良事件为低血压、头晕、咳嗽、高钾血症和肾脏功能恶化，与本资料相近。PARAGON-HF试验[15]观察发现沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦治疗其主要终点事件心血管病死亡和因心力衰竭住院未见明显统计学差异，而文献[8]报道应用沙库巴曲缬沙坦治疗出现严重临床事件(死亡、心力衰竭再入院、左心室辅助装置植入或列入移植名单)的比例也低于依那普利组。本资料显示，在HFrEF患者中，观察组发生主要心脏不良事件较对照组显著减少；而在HFpEF患者中，未发现观察组与对照组主要心脏不良事件的显著差异。

综上所述，在HFrEF和HFpEF患者中，应用沙库巴曲缬沙坦治疗均能够显著增加患者活动耐量，改善生活质量，降低NT-proBNP水平，显著提高左心室射血分数，不同程度地改善心脏结构，对2种不同射血分数心力衰竭患者均有良好疗效。常见的主要不良反应未见明显差异，且在HFrEF患者中能够显著减少主要心脏不良事件发生，有良好的安全性，在两种不同射血分数心力衰竭患者中均有良好的临床应用价值。