双歧杆菌联合辅助化疗对结直肠癌患者肠道菌群及免疫功能的影响

韩震　王靖　李卉　王珏　孙岩岩

【摘要】 目的：探讨双歧杆菌联合辅助化疗对结直肠癌患者肠道菌群及免疫功能的影响。方法：选取2018年6月-2020年12月内蒙古自治区人民医院收治的62例结直肠癌患者作为研究对象，随机将其分为对照组31例和研究组31例。对照组给予奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX）化疗方案，研究组则在对照组基础上给予双歧杆菌。比较两组治疗前后肠道菌群水平与免疫功能指标及治疗期间不良反应发生情况。结果：两组治疗后肠道菌群水平较治疗前均明显改善，且研究组乳酸杆菌、双歧杆菌及粪肠球菌水平均明显高于对照组，大肠埃希菌水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后免疫功能水平较治疗前均明显改善，且研究组CD4、CD4/CD8均明显高于对照组，CD8低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究组不良反应发生率低于对照组（P<0.05）。结论：结直肠癌患者术后给予双歧杆菌聯合辅助化疗，对肠道菌群水平能起到明显的改善作用，且还能改善机体免疫功能，降低不良反应发生率，值得在临床上推广及应用。

【关键词】 双歧杆菌 辅助化疗 结直肠癌 肠道菌群 免疫功能

Effect of Bifidobacterium Combined with Adjuvant Chemotherapy on Intestinal Flora and Immune Function in Patients with Colorectal Cancer/HAN Zhen， WANG Jing， LI Hui， WANG Jue， SUN Yanyan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（01）： 0-033

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Bifidobacteria combined with adjuvant chemotherapy on the intestinal flora and immune function of patients with colorectal cancer. Method： A total of 62 patients with colorectal cancer admitted to People’s Hospital of Inner Mongolia Autonomous Region from June 2018 to December 2020 were selected as the research objects， and they were randomly divided into the control group （n=31） and the study group （n=31）. The control group was given Oxaliplatin combined with Capecitabine （XELOX） chemotherapy regimen， the study group was given Bifidobacteria on the basis of the control group. The levels of intestinal flora， immune function indicators before and after treatment， and the incidence of adverse reactions between two groups were compared. Result： The levels of intestinal flora in two groups after treatment were significantly improved compared with those before treatment， and the levels of Lactobacilli， Bifidobacteria and Feces enterococci in the study group were significantly higher than those of the control group， and the level of Escherichia coli was lower than that of the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The immune function levels of two groups after treatment were significantly improved compared with those before treatment， and the CD4+ and CD4+/CD8+ in the study group were significantly higher than those in the control group， and the CD8+ was lower than that in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： Bifidobacteria combined with adjuvant chemotherapy in patients with colorectal cancer after surgery can significantly improve the level of intestinal flora and the immune function， and reduce the incidence of adverse reactions， it is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Bifidobacterium Adjuvant chemotherapy Colorectal cancer Intestinal flora Immune function

First-author’s address： People’s Hospital of Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot 010017， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.01.007

结直肠癌属于一种恶性肿瘤，目前治疗以手术为主，早期患者可通过手术获得根治，而中晚期患者可通过手术将肿瘤取出，而后再辅助化疗、放疗等手段来达到治疗效果。而常说的化疗则是使用化学药物杀灭癌细胞来达到治疗目的，临床上最常用的化疗方案是奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）方案，该种方案能够杀死远处转移的微小病灶，从而延长患者复发和转移时间[1]。但由于手术创伤及化疗药物的影响，患者术后可能会出现肠道菌群紊乱现象，并且其抗肿瘤免疫功能细胞也会受到不同程度的损害，从而出现毒性不良反应，不利于疾病预后[2]。因此，对于接受XELOX化疗方案的患者来说，如何能够改善肠腔环境、提高机体免疫力具有重要意义。研究表明，益生菌作为微生物制剂中的一种，对肠道内化环境的改善以及机体免疫力的增强具有良好疗效。本次研究对31例结直肠癌患者采用双歧杆菌联合辅助化疗方案，旨在探讨其对患者肠道菌群及免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年6月-2020年12月内蒙古自治区人民医院收治的结直肠癌患者62例作为研究对象。按照随机数字表法将其分为对照组和研究组，每组31例。（1）纳入标准：①所有患者均符合临床有关结直肠癌的相关诊断标准，且经影像学检查、病理学检查后均被确诊为结直肠癌;②均为自愿接受手术治疗及术后辅助化疗;③在此之前均未进行过化疗;④肝肾功能及血常规正常。（2）排除标准：①近三个月内进行过微生物制剂治疗及免疫功能药物治疗;②合并肠穿孔、肠梗阻、感染、血液系统疾病、免疫系统疾病;③对药物过敏;④治疗依从性较差。本研究已经医院伦理学委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 对照组 手术治疗后，给予奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）化疗方案，即术后第一天静脉滴注130 mg/m2剂量奥沙利铂（生产厂家：山东罗欣药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20123347，规格：100 mg）+5%葡萄糖注射液500 mL，并于1～14 d口服800 mg/m2剂量的卡培他滨片（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20133365，规格：0.5 g），2次/d，以21 d为一个治疗周期，治疗2个周期。

1.2.2 研究组 在对照组的基础上服用双歧杆菌三联活菌胶囊（生产厂家：上海上药信谊药厂有限公司，批准文号：国药准字S10950032，规格：0.21 g），3片/次，3次/d，治疗42 d。

1.3 观察指标 比较两组治疗前后肠道菌群水平与免疫功能指标及治疗期间不良反应发生情况。（1）肠道菌群水平：于治疗前后将两组新鲜粪便用生理盐水稀释混匀后，放置不同的培养基中进行培养，通过抽气换气法对厌氧菌培养72 h后计数，于37 ℃有氧环境下对需氧菌培养48 h后计数。（2）免疫功能指标：于治疗前后分别取两组静脉血5 mL，采用流式细胞仪（贝克曼，型号：Gallios）检测细胞免疫功能的T淋巴细胞亚群水平，包括CD4、CD8及CD4/CD8。（3）不良反应：观察并记录两组治疗期间毒性不良反应发生情况，包括腹泻、恶心呕吐、外周神经毒性。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用χ检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组，男18例，女13例;

年龄48～73歲，平均（60.15±10.57）岁;肿瘤部位：直肠癌17例，结肠癌14例;TNM分期：Ⅱ期19例，Ⅲ期12例。研究组，男17例，女14例;年龄45～78岁，平均（60.40±9.50）岁;肿瘤部位：直肠癌16例，结肠癌15例;TNM分期：Ⅱ期20例，Ⅲ期11例。两组基本资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后肠道菌群水平对比 治疗前，两组肠道菌群水平对比，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组肠道菌群水平较治疗前均明显改善，且研究组乳酸杆菌、双歧杆菌及粪肠球菌水平均明显高于对照组，大肠埃希菌水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后免疫功能水平对比 治疗前，两组免疫功能水平对比，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组免疫功能水平较治疗前均明显改善，且研究组CD4、CD4/CD8均明显高于对照组，CD8低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗期间不良反应发生情况对比 两组治疗期间不良反应发生率对比，差异有统计学意义（χ=12.263，P=0.000），见表3。

3 讨论

随着人们现代生活方式的改变，以及不良饮食习惯的影响，近几年来各种消化系统疾病的发生率正不断上升，其中结直肠癌的发生率和致死率也在不断升高，现已在临床消化系统恶性肿瘤中位居第四位[3]。结直肠癌也称为“大肠癌”，是指大肠上皮来源的癌症，包括结肠癌和直肠癌，在我国，直肠癌是最为常见的，其次是结肠癌。目前，临床上对结直肠癌的具体病因尚不明确，认为与不健康饮食、缺乏微量元素与维生素等饮食因素和亚硝胺及其化合物等化学致癌物质等有关。此外，遗传因素、患有溃疡型结肠炎、克罗恩病、大肠腺癌、直肠息肉等消化道疾病以及吸烟、肥胖、情绪紧张等也是引发结直肠癌的危险因素[4]。早期结直肠癌患者一般无明显临床症状，有时可出现腹泻、便秘、血便、黏液便等非特异性表现，随着疾病的发展，可出现各种各样的消化道症状及全身症状，如大便性状异常、腹痛腹胀、体重下降等[5]。目前临床上，多通过外科手术切除肿瘤病灶，并在术后辅助应用化疗来改善疾病预后，降低复发率。XELOX方案是一种值得认可的治疗方案，其是以奥沙利铂与卡培他滨组合，结直肠癌对其具有较高的敏感性，且应用方便，安全性高，因此被广大医学工作者所接受并应用临床治疗[6]。但手术及化疗也有一些副反应，对自身的免疫能力会造成较大的影响，同时还会发生贫血、胃肠道反应、肝功能损伤等毒性不良反应，不利于疾病治疗[7-8]。因此，如何改善术后肿瘤患者的肠道菌群水平及免疫功能成为临床研究热点。

肠道内各菌群的数量繁多，通过相互制约、相互依存的方式维持机体内的微生态平衡，然而在长期应用化学药物治疗后，其机体内外环境会出现变化，敏感肠道菌群受到抑制，未抑制菌群持续繁殖，从而进一步导致菌群失调，正常生理被破坏[9]。研究表明，益生菌对某些病原菌的生长繁殖具有抑制作用，能对机体免疫系统及肠道菌群起到调节效果[10]。双歧杆菌是有益菌，包含有多种肠道益生菌，保障肠道正常细菌菌群的数量，保持人体内菌群的平衡。同时，它还可以抑制病原菌的生长，并合成人体需要的维生素，促进人体对矿物质的吸收，并在此过程中产生多种有机酸以刺激肠道蠕动，促进排便，抑制肠道腐败，从而起到净化肠道环境、分解致癌物质、提高抗病能力的效果[11-13]。本研究结果显示，治疗后，两组肠道菌群水平较治疗前均明显改善，且研究组乳酸杆菌、双歧杆菌及粪肠球菌水平均明显高于对照组，大肠埃希菌水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。说明双歧杆菌联合辅助化疗方案具有明显改善患者术后肠道菌群水平的作用，这主要是因为在应用化学药物的基础上，服用双歧杆菌三联活菌胶囊可以有效增加有益菌的数量，改变肠道中氧气的浓度，调整肠道菌群失衡状态，改善厌氧菌环境，利于有益菌生长繁殖。与李梦梦[14]的研究结果存在一致性。

机体抗肿瘤免疫应答的主要免疫机制在于细胞免疫，而手术会对机体产生应激反应，对细胞免疫功能产生负面影响，从而导致继发性免疫功能缺陷，并表现为CD4+水平降低，CD8+水平升高，不利于疾病预后[15-17]。此外，结直肠癌患者体内肠道菌群的失衡状态也会导致致病菌大量繁殖，使肠道黏膜屏障功能受到损害，并进一步抑制机体免疫应答水平，而应用微生态制剂能很好地改善这一现象。双歧杆菌三联活菌胶囊是较为常用的微生态制剂，主要由长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌共同组成，对术后肠道菌群水平的改善以及机体免疫力的提高具有良好效果[18]。本研究结果显示，治疗后，两组免疫功能水平较治疗前均明显改善，且研究组CD4+、CD4+/CD8+均明显高于对照组，CD8+低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。提示双歧杆菌联合辅助化疗能提高患者术后细胞免疫功能，增强机体抗肿瘤免疫应答水平，这主要与微生态制剂能通过改善肠道菌群来提高肠道黏膜屏障功能的完整性有关，与林淑君[19]的研究具有相似性。

此外，如何降低化疗药物的毒性反应也是临床研究重点，尽管XELOX化疗方案能改善疾病预后，但也不可避免地会发生贫血、胃肠道反应、肝功能损伤等毒性不良反应，从而影响临床治疗效果[20]。本研究结果显示，研究组不良反应发生率明显低于对照组。提示双歧杆菌联合辅助化疗能够降低药物毒性反应，提高治疗安全性，对患者的术后恢复产生有利影响。

综上所述，双歧杆菌联合辅助化疗对结直肠癌患者肠道菌群及免疫功能具有良好影响，不仅能调节结直肠癌术后患者肠道菌群水平，改善机体免疫功能，还能降低毒性不良反应，是一种安全、有效的治疗方案，可在临床推广应用。

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（收稿日期：2021-10-08） （本文编辑：程旭然）