不同维持剂量枸橼酸咖啡因在极低体重早产儿呼吸暂停治疗中的应用价值

刘佳　张小芳　陈静　鄢毅

【摘要】 目的：探究不同維持剂量枸橼酸咖啡因联合经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）在极低体重早产儿呼吸暂停中的应用价值。方法：选择2018年6月-

2020年6月在内江市第一人民医院新生儿科住院，确诊为呼吸暂停的极低体重早产儿70例，采用随机数字表法分为高维持剂量枸橼酸咖啡因+nCPAP组（高剂量组，n=35）、低维持剂量枸橼酸咖啡因+nCPAP组（低剂量组，n=35）。两组开始枸橼酸咖啡因均采用相同负荷剂量20 mg/kg，24 h后则分别采用10、5 mg/（kg·d）的维持剂量治疗。比较两组频繁呼吸暂停情况、气管插管比率、nCPAP通气时长、住院时间、治疗有效率、不良反应（心动过速、喂养不耐受）、相关严重并发症（颅内出血、坏死性小肠结肠炎、支气管肺发育不良）发生比例等情况。结果：高剂量组nCPAP通气时间短于低剂量组，治疗有效率高于低剂量组（P<0.05）;高剂量组频繁呼吸暂停、气管插管、住院时间>10 d的比例均低于低剂量组，但差异均无统计学意义（P>0.05）。高剂量组心动过速例数多于低剂量组（P<0.05），两组喂养不耐受、IVH、NEC、BPD、PDA、ROP发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：高维持剂量橼酸咖啡因在治疗极低体重早产儿呼吸暂停中效果较好，值得临床上推广。

【关键词】 枸橼酸咖啡因 经鼻持续正压通气 呼吸暂停 极低体重早产儿

Application Value of Different Maintenance Doses of Caffeine Citrate in the Treatment of Very Low Body Weight Premature Infants with Apnea/LIU Jia， ZHANG Xiaofang， CHEN Jing， YAN Yi. //Medical Innovation of China， 2022， 19（01）： 0-036

[Abstract] Objective： To explore the application value of different maintenance doses of Caffeine Citrate combined with nasal continuous positive airway pressure （nCPAP） in the treatment of very low body weight premature infants with apnea. Method： A total of 70 extremely low birth weight premature infants admitt to neonatology department of Neijiang First People’s Hospital from June 2018 to June 2020 and diagnose with apnea were divided into high maintenance dose Caffeine Citrate + nCPAP group （high dose group， n=35） and low maintenance dose Caffeine Citrate + nCPAP group （low dose group， n=35） according to the random number table method. Both groups received the same loading dose of Caffeine Citrate of 20 mg/kg at the beginning， and maintenance dose of 10 and 5 mg/ （kg·d） after 24 h， respectively. The incidence of frequent apnea， rate of endotracheal intubation， nCPAP duration of ventilation， length of hospital stay， effective rate of treatment， incidence of adverse reactions （tachycardia， feeding intolerance） and related serious complications （intracranial hemorrhage， necrotic enterocolitis， bronchopulmonary dysplasia） were compared between two groups. Result： The ventilation time of nCPAP in high dose group was shorter than that in low dose group， and the effective rate was higher than that in low dose group （P<0.05）. The proportions of frequent apnea， endotracheal intubation and hospital stay >10 d in high dose group were lower than those in low dose group， but there were no statistical significances （P>0.05）. The number of tachycardia in high dose group was more than that in low dose group （P<0.05）， but there were no statistical significances in the incidences of feeding intolerance， IVH， NEC， BPD， PDA and ROP between two groups （P>0.05）. Conclusion： High maintenance dose of Caffeine Citrate is effective in the treatment of very low weight premature infants with apnea， it is worthy of clinical promotion.

[Key words] Caffeine Citrate nCPAP Apnea Very low body weight premature infants

First-author’s address： The First People’s Hospital of Neijiang， Sichuan Province， Neijiang 641000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.01.008

随着二胎政策的开放，生活环境及习惯的改变，早产儿出生率明显增加，极低体重早产儿呼吸暂停的发生数量也随之增加[1]。早产儿呼吸暂停（apnea of prematurity，AOP）的发病率与其胎龄、体重均呈负相关，约80%左右产重不足1 000 g的极低体重早产儿可能会发生AOP，但产重低于2 500 g的早产儿仅25%可能发生AOP[2]。极低体重早产儿发生AOP时，如果不及时采取有效措施治疗，可能会造成不可逆的缺氧性神经系统损伤及全身多器官功能障碍，严重威胁患儿生命安全及预后[2-3]。经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）是目前治疗AOP的最常用的且疗效尚佳的无创呼吸辅助模式，咖啡因的临床应用则是治疗极低体重早产儿AOP里程碑式的实践，效果显著，大大改善了其预后[3]。但有研究指出高剂量的枸橼酸咖啡因使用可能会引起早产儿心动过速、喂养不耐受、新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）、颅内出血等并发症[4]。本研究主要观察不同维持剂量枸橼酸咖啡因联合nCPAP治疗极低体重AOP的有效性及安全性，探讨该方法及药物剂量的应用价值，为助力临床推行提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年6月-2020年6月在内江市第一人民医院新生儿科住院，确诊为呼吸暂停的极低体重早产儿70例，男47例，女23例，平均胎龄（31.5±1.4）周，平均体重

（1 326.8±131.6）g。纳入标准：（1）出生后12 h内入住院;（2）胎龄≤33周;（3）体重<1 500 g;（4）符合第5版《实用新生儿学》AOP的诊断标准：呼吸停止超过20秒，伴随心率逐渐减慢低于100次/min和/或血氧饱和度下降和肌张力下降[2]。排除标准：（1）AOP由于气道阻塞、体温异常或先天性肺发育不良、心血管畸形所致;（2）存在先天畸形或遗传代谢性疾病。采用随机数字表分为高维持剂量枸橼酸咖啡因+nCPAP组（高剂量组，n=35）、低维持剂量枸橼酸咖啡因+nCPAP组（低剂量组，n=35）。本研究已经医院伦理学委员会批准，患儿家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 两组均给予常规一般治疗，包括保暖、保持呼吸道通畅、维持内环境稳定、纠正水电解质和酸碱平衡，保证能量供给，同时给予nCPAP呼吸支持，起始参数设置：呼气末正压（PEEP）为3～5 cmHO，吸氧浓度（FiO）为21%～30%，之后根据患儿临床症状及血气分析结果调整相关参数，待生命体征平稳后停止CPAP通气治疗。两组开始枸橼酸咖啡因（生产厂家：成都苑东生物制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20163401，规格：1 mL︰20 mg）均采用相同負荷剂量20 mg/kg，静脉泵入（30 min内泵完），24 h后高剂量组10 mg/（kg·d）维持治疗，低剂量组采用5 mg/（kg·d）维持，持续给药至AOP消失5～8 d后，如果患儿未再出现AOP，则予以停药。

1.3 观察指标与判定标准 比较两组频繁呼吸暂停情况、气管插管比率、nCPAP通气时长、住院时间大于10 d、治疗有效率、不良反应（心动过速、喂养不耐受）及相关严重并发症发生情况。（1）疗效判定标准：药物使用后24～48 h内AOP完全消失或明显减少为治疗有效，用药72 h后仍有AOP发作或频率增多为治疗无效。（2）心动过速：心率高于180次/min（非哭吵、发热、暖箱温度高等）。喂养不耐受：指开奶后出现胃潴留、呕吐、返流、腹胀等现象。（3）频繁呼吸暂停：患儿6 h内连续发生AOP大于6次以上，且不能经刺激缓解，和/或需要面罩正压通气处理。（4）气管插管标准：nCPAP通气下仍有严重的顽固的呼吸暂停或有呼吸窘迫、严重的呼吸性或代谢性酸中毒、严重的心血管状况（心率<60次/min或休克）。（5）并发症：颅内出血（IVH）、NEC、支气管肺发育不良（BPD）、动脉导管未闭（PDA）、早产儿视网膜病变（ROP）。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，服从正态分布和方差齐性的计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用χ检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组性别、胎龄、体重、入院时龄比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组相关指标比较 高剂量组nCPAP通气时间短于低剂量组，治疗有效率高于低剂量组（P<0.05）;两组频繁呼吸暂停、气管插管、住院时间>10 d的比例均低于低剂量组，但差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 两组不良反应及严重并发症发生情况比较 高剂量组心动过速例数多于低剂量组（P<0.05），两组喂养不耐受、IVH、NEC、BPD、PDA、ROP发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

3 讨论

AOP是新生儿科医生在早产儿管理诊治过程中面临的一个常见病症，极低体重早产儿由于脑干的呼吸中枢调节功能很差，且呼吸系统先天发育不成熟使其AOP发病率更为明显，严重影响了早产儿的生存质量[5-6]。如何更有效地早期治疗低体重早产儿AOP一直是目前临床上的讨论及研究的热点[7-10]。

AOP的常见有效治疗包括物理刺激、药物治疗和呼吸机辅助治疗。药物近几年以枸橼酸咖啡因为主导，作为非选择性腺苷受体拮抗剂的枸橼酸咖啡因，不仅可以提高分钟通气量及膈肌收缩力，还能提高机体对二氧化碳的敏感性与神经呼吸驱动力，从而可显著降低极低体重早产儿早期AOP的发生[11-13]，同时通过对肺保护及改善神经发育的作用，达到有效减少并发症及后遗症，被誉为新生儿呼吸界的“银子弹”[14-15]。由于该药物有效治疗的血药浓度与出现毒副作用的血药浓度相差很远，因而一般不需要监测血药浓度，剂量适用范围较大。目前对枸橼酸咖啡因维持剂量的选择仍然存有争议，文献[16-17]报道早期、高剂量的使用可能治疗效果更好，可改善极低体重儿的预后。NCPAP是采用经鼻塞给气流的方式，患儿自主呼吸同时，呼吸周期内持续施以一定程度气道内正压（PEEP），防止气道萎陷，增加功能残气量，改善肺顺应性，提高氧合，从而有效改善AOP，是目前最主流的无创通气设备之一，操作简单，并发症少。文献[18]指出两周联合使用治疗顽固性AOP疗效更佳。

本研究观察不同维持剂量枸橼酸咖啡因联合nCPAP在治疗AOP的临床应用价值，高剂量组nCPAP通气时间短于低剂量组，治疗有效率高于低剂量组（P<0.05）;两组频繁呼吸暂停、气管插管、住院时间>10 d的比例均低于低剂量组，但差异均无统计学意义（P>0.05）。高剂量组心动过速人数多于低剂量组（P<0.05），两组喂养不耐受、IVH、NEC、BPD、PDA、ROP发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。可能与枸橼酸咖啡因能提高自主神经功能的兴奋性、促进心肌收缩、增加心排出量，最终引起心率增快有关[16-17]。NRDS的管理指南指出，AOP应使用咖啡因治疗（Meta分析A级证据）[17-18]。此药虽然价格稍高，但能有效降低住院时间因而减少住院总费用[19-20]。

综上所述，高维持剂量橼酸咖啡因联合nCPAP在极低体重早产儿呼吸暂停治疗中的临床效果好，应用价值高，易操作，患儿依从性好，值得临床推广。

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（收稿日期：2021-04-06） （本文编辑：程旭然）