糖尿病合并心房颤动患者的导管消融治疗*

刘晓宇 钱玲玲 王如兴

糖尿病患者心房颤动(简称房颤)的发病率明显增加[1],可能与糖尿病引起的结构重构、电重构和自主神经重构等有关[2]。房颤是最常见的心律失常之一,严重时可致心源性猝死。越来越多的糖尿病房颤患者接受了导管消融治疗,研究表明导管消融对糖尿病房颤患者安全有效[3],比抗心律失常药物更好地控制房颤,改善生活质量,降低住院率[4],但消融后房颤的复发和不良事件发生尚无一致结论。笔者综述糖尿病房颤患者导管消融的有效性、安全性以及影响房颤复发的相关因素,以期提高对糖尿病房颤患者治疗的成功率。

1 糖尿病患者房颤的发生率及治疗

与一般人群相比,糖尿病患者房颤发生风险显著增加,在几项队列和病例对照研究的荟萃分析中,糖尿病患者发生房颤的风险较非糖尿病患者增高34%[5],有的研究认为为非糖尿病者的2倍[6],因而糖尿病被认为是房颤发生的独立危险因素[7]。与没有房颤的糖尿病患者相比,糖尿病房颤患者心脑血管事件发生率和全因死亡率增加[8],并且症状更严重,生活质量更低[9]。因此,糖尿病房颤患者需要更积极的治疗。在抗凝治疗方面,新型口服抗凝药体现出更强的优势。Coleman等[10]研究了11 034例房颤合并糖尿病患者,发现利伐沙班组抗凝患者的卒中(0.87%/年vs 1.35%/年)和大出血事件(2.7%/年vs 3%/年)发生率均较华法林组降低。Brambatti等[11]研究发现,达比加群150 mg每日两次与华法林相比,卒中风险明显降低(HR0.61),但大出血风险无明显差异;而达比加群110 mg每日两次在预防卒中方面的疗效与华法林相似,但能明显降低大出血风险(HR0.26)。而在抗心律失常方面,药物治疗对糖尿病患者的疗效可能较低,射频消融可能更有效。

2 糖尿病患者房颤导管消融

2.1与药物治疗疗效比较 目前,还没有专门的临床研究评估抗心律失常药物对糖尿病患者房颤治疗的疗效[12],但动物研究结果显示应用维拉帕米等钙离子拮抗剂后糖尿病大鼠诱发室性早搏需要的肾上腺素剂量明显低于正常大鼠,由此推论,抗心律失常药物对糖尿病患者房颤治疗的疗效可能较无糖尿病者低[13]。由于糖尿病患者常合并无症状冠状动脉疾病、心力衰竭和慢性肾脏疾病,故糖尿病患者抗心律失常药物治疗的不良反应风险增加[9]。此外,糖尿病患者QTc延长的高发生率可能会进一步增加抗心律失常药物致心律失常作用[14]。因此,理论上糖尿病房颤患者消融治疗应该比药物治疗获益更多。

Forleo等[4]研究纳入70例诊断为2型糖尿病合并房颤的患者,随机接受导管消融治疗或抗心律失常药物治疗。随访一年,以首次房颤复发为研究观察终点。至随访结束时,42.9%的药物治疗患者和80%的单次消融治疗且未服药患者无房颤复发。消融组的生活质量评分的8个分量表中有5个评分明显高与药物治疗组。药物治疗组随访期间住院率更高(34.3%vs 8.6%),且有6例出现了明显的药物不良反应(5位患者出现心动过缓,1位出现新发心房扑动),而消融的唯一并发症是血管穿刺处的血肿。因此,作者认为对于糖尿病房颤患者而言,导管消融治疗比药物治疗的临床获益更显著。

2.2有效性 Chao等[15]对228例阵发性房颤首次接受导管消融治疗的患者进行研究,与糖代谢正常患者相比,其中65例糖代谢异常患者右房激动时间[(107.2±15.4)ms vs(96.0±16.5)ms,P＜0.001]和左房激动时间[(108.4±22.3)ms vs(94.0±17.5)ms,P＜0.001]明显延长;右房双极电 压[(1.46±0.61)m V vs(2.00±0.70)m V,P＜0.001)和左房双极电压[(1.48±0.74)m V vs(2.05±0.78)m V,P＜0.001]明显降低;房颤复发率明显升高(18.5%vs 8.0%,P＝0.022)。AATAC-AF 试验中消融术和胺碘酮组分别有22.0%和24.0%的糖尿病患者,结果显示,糖尿病是房颤复发的预测因子之一[16]。Creta等[17]的研究纳入2 504 名接受房颤导管消融治疗的患者,其中糖尿病患者234例,结果显示糖尿病组术后复发率更高(32.0% vs 25.3%,P＝0.031);在多变量分析中,校正混杂因素后,糖尿病仍然是房性心律失常复发的独立预测因子(OR1.39)。Wokhlu等[18]对774例房颤患者进行了随访,其中47例为糖尿病患者,比较了1年和(3.0±1.9)年的复发情况,发现糖尿病是总复发的一个独立预测因子(HR1.9,P＝0.002)。以上研究提示糖尿病房颤患者消融术后复发率可能较非糖尿病患者发生率高。

然而,部分研究显示,糖尿病不是预测消融术后房颤复发的独立危险因素。Tang等[19]进行一项前瞻性研究,连续纳入263例首次接受房颤消融治疗的患者,其中包括31例糖尿病患者,与非糖尿病患者相比,糖尿病组在消融术后的复发 率 方 面 没 有 差 别(32.3% vs 22.4%,P＝0.240)。Anselmino等[3]对糖尿病房颤患者的导管消融研究进行了系统回顾分析,纳入1464名糖尿病患者,平均随访27(20～33)个月,随访结束时维持窦性心律的患者为66(58～73)%,糖尿病患者与非糖尿病患者复发率相当,但体重指数和糖化血红蛋白(Hb A1c)升高是房颤复发的独立危险因素。一项德国的研究包含了8 175 名心房扑动/房颤患者,其中944例有糖尿病,一年的随访结果显示与非糖尿病患者相比,糖尿病没有增加心律失常复发风险(46.4%vs 46.8%,P＝0.90)[20]。Lin等[21]的meta分析寻找导管消融后房颤复发的相对风险因素,纳入的23篇论文中有10篇与糖尿病有关,但认为糖尿病是或不是复发因素的论文各半,因此认为患者导管消融后房颤复发的相对风险并未增加。

2.3 安全性 既往研究显示糖尿病患者行房颤导管消融治疗是安全的。一般认为,糖尿病房颤患者常存在较多的合并症,理论上糖尿病患者房颤导管消融发生不良事件的风险应该更高,然而目前临床研究结果并不一致。

有研究认为,糖尿病患者导管消融不良事件发生率高于非糖尿病患者。Freeman等[22]研究结果显示,2.5%的患者发生消融相关的并发症(如心包压塞、穿刺意外、出血等),糖尿病是房颤消融不良事件发生主要危险因素(OR1.65),不良事件包括出现消融并发症、术后30天内再住院或急诊就诊。Arora等[23]研究显示,糖尿病患者在房颤导管消融术后再入院率高于无患糖尿病患者,Fu等[24]研究指出与非糖尿病房颤患者组相比,糖尿病组患者并发症发生率明显增加,多变量分析提示,糖尿病是房颤消融并发症发生的独立危险因素。Samuel等[25]在消融隔离的573根肺静脉中发现47个肺静脉(8.2%)存在狭窄,而糖尿病与肺静脉狭窄的风险显著增加相关。Lee等[26]研究结果显示,尽管接受房颤导管消融治疗的患者数量逐年增加,但全因死亡率没有显著变化,患者消融术后死亡率与是否存在糖尿病及发生并发症有关。

另有研究发现糖尿病患者消融治疗出现不良事件发生率不比非糖尿病患者高。Bogossian等[20]研究结果显示,糖尿病没有增加房颤消融围手术期风险,随访发现糖尿病与非糖尿病患者不良事件发生率相似(1.2% vs 0.9%,P＝0.59)。Creta等[17]研究结果显示,糖尿病患者和非糖尿病患者消融围手术期并发症发生率相似(3.8%vs 6.4%,P＝0.128)。Faria等[27]研究显示糖尿病房颤患者消融主要并发症发生率在1.5%～5.0%(平均3.5%),发病率与非糖尿病患者的并发症发生率相似。研究尽管没有对糖尿病患者和非糖尿病患者进行直接比较,但这些结果提供了间接证据,证明该手术风险与糖尿病无关。

3 影响糖尿病房颤患者导管消融治疗疗效的相关因素

3.1 术前Hb A1c水平 既往的研究认为,Hb A1c水平升高与房颤发生显著相关[8],也与导管消融术后房颤复发率升高相关[3],这表明适当的血糖控制可能对改善糖尿病患者消融后的预后很重要。

Lu等[28]研究连续纳入149 例首次进行消融治疗的2型糖尿病阵发性房颤的患者,在消融术前分别检测了Hb A1c水平。在平均12 个月的随访中,60 例患者房颤复发。分析结果显示,Hb A1c水平与2 型糖尿病阵发性房颤患者复发具有相关性。Hb A1c＜6.9%的患者消融成功率为69.0%,而Hb A1c≥6.9%的患者消融成功率为46.8%。用Hb A1c≥6.9%预测房颤复发,敏感性为55.0%,特异性为69.0%。多变量回归分析显示,Hb A1c水平是消融术后房性快速性心律失常复发的独立预测因子。

Donnellan等[29]研究发现控制血糖可减少糖尿病房颤患者消融后复发。该研究以Hb A1c降低为标准,发现消融前Hb A1c降低10.0%以上与房颤复发率显著降低相关(2.0%vs 91.1%;P＜0.000 1)。

3.2 是否接受吡格列酮治疗 吡格列酮是一种广泛应用于2型糖尿病胰岛素增敏剂,它是过氧化物酶体增殖物激活受体γ的激活剂之一,具有抗炎和抗氧化的特性。一项前瞻性队列研究观察吡格列酮治疗对糖尿病阵发性房颤患者导管消融治疗结果的影响[30],150名接受导管消融术的2型糖尿病房颤患者,根据是否在消融前接受吡格列酮治疗分为两组,包括治疗组51名、对照组99名患者。首次消融后平均22.9个月的随访期内,治疗组有86.0%对照组有71.0%的患者在不服用抗心律失常药物的情况下维持窦性心律。多变量回归分析显示吡格列酮治疗与房颤复发率降低相关。

3.3 是否接受二甲双胍治疗 二甲双胍是常用的抗糖尿病药物,近期的一项研究认为其可降低导管消融术后房性心律失常发生的风险[31]。该研究入组271例糖尿病合并房颤接受导管消融治疗的患者,接受二甲双胍治疗的患者中有55%(100/182)保持窦性心律,而未接受二甲双胍治疗的患者为40%(36/89)。在多变量分析中,二甲双胍治疗与导管消融术后无复发性房性心律失常有显著相关性,在校正年龄、性别、体重指数、房颤类型(阵发性与非阵发性)、抗心律失常药物、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性肾病、冠状动脉疾病、左室射血分数和左房直径后仍显示二甲双胍治疗可降低复发性房性心律失常的风险。但这种影响是由于血糖控制还是对房颤电解剖机制的多效性影响仍有待确定。

3.4术前血浆可溶性糖基化终末产物受体水平 糖基化终末产物的增加是糖尿病相关心脏纤维化的潜在机制,而糖基化终末产物受体与胰岛素抵抗和心脏重构密切相关。近年来有文献报道[32],血浆可溶性糖基化终末产物受体水平可以预测糖尿病房颤患者导管消融术后复发,研究纳入496例接受房颤消融术的患者(142例糖尿病患者,354例非糖尿病患者),在平均24.5个月的随访期中,糖尿病患者中糖基化终末产物受体水平界值≥418.0 pg/ml的患者消融术后复发率低于糖基化终末产物受体＜418.0 pg/ml患者(10/71 vs 20/71,P＝0.039),在阵发性房颤患者中尤其显著,而在非糖尿病组,糖基化终末产物受体水平与消融后房颤复发无相关性。多变量回归分析也证实,高血浆糖基化终末产物受体水平与糖尿病房颤患者导管消融术后的低复发率相关,是糖尿病房颤患者消融治疗预后良好的独立相关因素(HR0.395)。

3.5术前QTc间期 糖尿病患者QTc延长的发生率较高,而长QTc可能增加心律失常发生的风险[14]。Ma等[33]回顾分析134例首次接受导管消融的糖尿病房颤患者,使用Bazett公式校正其术前QTc间期,通过构建Cox比例风险模型模拟评估QTc间期与糖尿病房颤患者导管消融术后复发的关系。经过29.1个月的随访,61例患者发生房性快速性心律失常。复发患者QTc间期明显长于未复发患者[(425.2±21.5)ms vs(414.1±13.4)ms,P＝0.002]。多变量回归分析显示QTc间期是糖尿病房颤患者消融后复发的独立预测因子(HR1.026)。受试者工作特征分析表明,QTc界值418.0ms预测房颤复发的敏感性为55.7%,特异性为69.9%。

3.6不同消融术式 2004年,Nademanee等[34]首次提出心房复杂碎裂电位(CFAEs)消融方法治疗房颤,认为CFAEs是慢性房颤基质改良的理想靶区,消融碎裂电位可以打断心房内微折返。Grieco等[35]比较两种消融策略:肺静脉隔离和肺静脉隔离＋CFAEs对1型糖尿病患者阵发性房颤消融的影响。在肺静脉隔离组中,Hb A1c＜7.5%与Hb A1c＞7.5%的患者复发率相似。在1年随访期内,肺静脉隔离组复发率27%,肺静脉隔离＋CFAEs复发率21%,两种消融方法的复发率相似。对于Hb A1c＞7.5%、糖尿病诊断25年以上和房颤发作5年以上的患者,肺静脉隔离＋CFAEs似乎比单独肺静脉隔离更有效。结果表明只有特定的亚组,如Hb A1c＞7.5%、糖尿病病史长、房颤发作负担重的糖尿病患者,受益于肺静脉隔离＋CFAEs方法。

4 结语

综上所述,糖尿病患者行房颤导管消融安全有效,但糖尿病和房颤之间关系复杂,糖尿病是否影响房颤消融成功率及不良事件发生目前并无定论。临床研究结果提示了糖尿病与房颤消融后复发之间关系的复杂性。这种不一致可能是因为糖尿病患者之间存在异质性,也可能是不同的消融术式、消融终点甚至使用设备对预后产生了不同影响。而糖尿病房颤患者消融治疗并发症发生率较低,不同的研究对不良事件的分类统计有所差异,可能影响了糖尿病患者结局的判断,且较低不良事件发生率之间的比较可能难以得出很明显的统计差异。术前Hb A1c水平、血浆可溶性糖基化终末产物受体水平、QTc间期以及是否接受吡格列酮和/或二甲双胍治疗等可能是糖尿病患者房颤消融术后复发的独立危险因素。