非选择性β受体阻滞剂在代偿性肝硬化患者中的新应用

夏睿琦 曾晓清 陈世耀

肝硬化的自然病程起初是无症状阶段，为代偿性肝硬化；随后是门静脉压力升高、肝功能障碍，随之出现腹水、食管胃静脉曲张破裂出血(VH)、肝性脑病等并发症，称为失代偿性肝硬化[1]。代偿性肝硬化患者的中位生存期可超过12年，而一旦失代偿发生，中位生存期降至不到2年。门静脉高压症(PH)是肝硬化患者失代偿和死亡的关键驱动因素[2]。自20世纪80年代初以来，非选择性β受体阻滞剂(NSBBs)成为治疗PH的主要方法之一，是目前唯一的一类被推荐用于PH长期治疗的药物[3]。NSBBs在失代偿期肝硬化患者中的应用比较普遍，目的是预防首次出血或者再出血，而对于代偿期肝硬化患者是否适用、何时使用，以及应用的目的是减缓肝病进程还是预防静脉曲张的形成，仍存在争议。

一、肝硬化门静脉高压症的临床分期与治疗

降低代偿性肝硬化患者的门静脉压力，预防VH、腹水及肝肾综合征等并发症的发生、发展是延缓失代偿的重要举措。根据肝静脉压力梯度(HVPG)可将肝硬化PH分为轻度门静脉高压(5 mmHg

在肝病进程中，最初门静脉压力增加的原因是肝内门脉血流的阻力增加，这归因于肝脏结构的变化，例如进行性纤维化和肝窦重塑，此时可以通过治疗肝病的病因、使用抗纤维化药物和抗凝剂，以及改善内皮功能的他汀类药物和血管扩张剂等来进行药理学靶向治疗[4]。随着肝病的进展，门静脉压力不断升高，进入CSPH阶段，门体侧支开始形成，最重要的是食管胃底静脉曲张丛，由于内脏小动脉血管扩张导致流入门静脉系统的血流量增加，即使广泛的门体侧支将大部分门脉血流转移到全身循环，门静脉高压仍存在并不断恶化[4]。NSBBs通过非选择性β受体拮抗作用减少了心输出量和内脏血流量，从而减少门静脉流入量以降低门静脉压力，因此，理论上它们只对CSPH患者有效[5]。与普萘洛尔和纳多洛尔等传统的NSBBs相比，卡维地洛是一种具有额外抗α1受体活性的NSBBs，阻断α1受体可以扩张血管，降低肝内血管和侧支循环阻力，更好地降低门静脉压力[6]。在荟萃分析中，与普萘洛尔相比，使用卡维地洛的患者达到目标血流动力学应答的比例更高(RR1.67，95%CI1.09～2.54)[7]。

二、非选择性β受体阻滞剂的临床疗效

通过对近年来关于NSBBs治疗门静脉高压症的国内外指南与专家共识的总结(表1)，可以看出NSBBs目前主要推荐用于伴有中、重度静脉曲张患者的首次出血和再出血预防。一项探讨NSBBs对肝硬化患者疗效的荟萃分析，共纳入6项随机对照研究，显示对无静脉曲张的患者，大静脉曲张发生率和首次出血发生率在NSBBs组和安慰剂组之间相似；NSBBs组的不良事件发生率，包括低血压、心动过缓、呼吸困难、哮喘和心衰等，明显高于安慰剂组(P=0.005)[8]。因此，目前各项指南均不推荐NSBBs用于轻度PH或CSPH不伴静脉曲张的患者来预防静脉曲张的形成[3-4]。

除食管胃静脉曲张外，门静脉高压的其他并发症(如腹水、肝性脑病等)也需要在治疗中充分考虑。一项前瞻性队列研究随访了213例CSPH不伴静脉曲张的患者，结果显示在51.1个月的随访期中，46例(21.6%)发生腹水，6例(3%)发生VH，还有17例(8%)发生肝性脑病[9]。因此，腹水而不是VH可能才是此期患者最常见的失代偿事件。多项研究表明，在使用NSBBs预防首次出血的患者中，获得HVPG应答的患者与无应答患者相比，感染发生率[10]、临床失代偿发生率[11]和死亡率[11-12]都较低。提示NSBBs在预防PH其他并发症中的重要作用，NSBBs的有益作用并不限于其降低门静脉压力的作用。研究表明，NSBBs治疗除了对血流动力学作用外，还对全身炎症状态有影响，一项纳入了307例CSPH患者的回顾性队列研究显示[13]，NSBBs治疗可改善患者的全身炎症反应，91例(29.6%)患者达到NSBB相关的全身炎症减少(即白细胞减少达到15%)，这一反应是失代偿患者进一步失代偿和整个患者队列的肝脏相关死亡率的独立保护因素。因此，对于代偿期CSPH患者，应用NSBBs治疗的疗效评价应是防止任何失代偿事件，而不仅是防止静脉曲张破裂出血。

表1 国内外指南关于非选择性β受体阻滞剂治疗门静脉高压的推荐意见

三、非选择性β受体阻滞剂的治疗点前移

Timolol试验是将NSBBs的适应证扩大到早期肝硬化患者的最早尝试，Groszmann等在213例肝硬化不伴食管胃静脉曲张的患者中开展了这项随机对照试验，结果表明NSBBs在预防静脉曲张发展方面无效，甚至对无静脉曲张的患者产生不良影响。同时这项研究发现以HVPG=10 mmHg作为阈值，超过此阈值的患者发生静脉曲张和进一步失代偿的比例更高[16]。近年发表的PREDESCI研究是一项关注NSBBs预防肝硬化门静脉高压患者失代偿发展的多中心随机对照试验，结果显示在201例CSPH伴或不伴静脉曲张的患者中，NSBBs组失代偿或死亡的发生率低于安慰剂组(P=0.041)，其中最主要就是降低了腹水的发生率(P=0.030)。这项研究中超过50%的患者只有轻度静脉曲张，超过40%的患者无静脉曲张，这为NSBBs的重新定位奠定了基础，将其应用范围扩大到了更多的代偿性肝硬化患者[17]。

需要注意的是，PREDESCI研究中使用的NSBBs选择(普萘洛尔或卡维地洛)是基于HVPG测量时静脉注射普萘洛尔后的反应。这在临床实践中更加不切实际，因为HVPG是一项侵入性、具有放射性的操作[18]。HVPG是目前监测NSBBs的慢性血液动力学效应的唯一有效方法，因其尚不普及，临床医生也会使用脉率来监测NSBBs的反应，以降低25%或最小每分钟55次脉率作为调整标准。然而，一项使用卡维地洛进行初级预防的随机对照临床试验发现，脉率的变化并不是HVPG对NSBBs反应的合适替代参数[19]。门静脉压力的无创检测已经取得了重大发展，包括瞬时弹性成像技术(TE)检测肝脏硬度(LS)和脾脏硬度(SS)、血清生物标志物和放射学评分等[20]。Anticipate研究提供了一个基于LS和血小板计数(PLT)来预测CSPH的模型，提出LS>25 kPa或PLT<150×109/L对CSPH有非常高的阳性预测价值[21]。最近的另一项研究提出肝脏硬度7.7 kPa和脾脏硬度10.5 kPa可作为确定HVPG≥12 mmHg患者的分界点[22]。这些技术的发展将更有利于临床早期识别CSPH患者，无创识别CSPH患者并启动早期NSBBs治疗将成为代偿性肝硬化管理的新范式[1](图1)。

另一个值得思考的问题是，大约15%的患者可能有绝对或相对的NSBBs治疗禁忌证，另有15%的患者因为常见的不良反应(如疲劳、虚弱和呼吸急促)需要减少剂量或停药[4]，对此类患者是否有其他的药物治疗选择？有研究表明，他汀类药物具有改善内皮功能障碍、降低肝内血管阻力、抗氧化、抗纤维化等多效作用[23]。在一项荟萃分析研究中，对5项队列研究、共112 962例慢性肝病患者数据的分析显示，他汀类药物的使用可使慢性肝病患者发生肝硬化或纤维化进展的风险降低58%，可使肝硬化患者静脉曲张破裂出血或门静脉高压进展的风险降低27%[24]。他汀类药物已在肝硬化患者尤其是早期肝硬化患者中展现了良好的应用前景，但其能否成为PH长期治疗的新一代药物，还需要在更大的具有临床终点的患者群体中进行更多的研究。

CSPH：临床显著的门静脉高压症；EVL：内镜下套扎治疗；NSBBs：非选择性β-受体阻滞剂；LS：肝脏硬度；PLT：血小板计数。

四、总结

非选择性β受体阻滞剂是基于门静脉高压症病理生理机制的治疗方法，不仅可以预防静脉曲张破裂出血，还具有减少细菌易位、影响全身炎症标志物等作用，可以预防肝硬化的其他并发症，其应用范围应当更为广阔。门静脉压力的不断升高是失代偿最关键的驱动因素，基于肝静脉压力梯度将代偿性肝硬化患者划分为不同危险类别，针对代偿期CSPH患者适时应用非选择性β受体阻滞剂治疗，有可能预防所有与门静脉高压相关的失代偿事件，而不只是静脉曲张破裂出血，给肝硬化患者更大获益。