PCPT-RC高风险概率联合Gleason评分对初诊前列腺癌转移风险的预测价值

郑安琪，李运轩，王卓楠，沈 聪，董伟璇，袁 网，段小艺

（西安交通大学第一附属医院PET-CT室，陕西西安 710061）

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是男性最常见的恶性肿瘤之一，也是全球男性恶性肿瘤死亡的第三大原因[1]。多数前列腺癌生长缓慢，但随着疾病进展，肿瘤组织可突破包膜，侵犯精囊、膀胱及直肠，也会出现淋巴结及血行转移，还可能出现肺、胸膜、肝、肾上腺等部位的转移[2]。早期预测与准确评估转移灶对于临床分期、治疗方案的选择及患者预后极为重要，目前临床常规使用血清PSA水平及Gleason评分预测PCa患者转移风险，但预测效果并不理想。

前列腺癌预防试验（prostate cancer prevention trial,PCPT）结合了患者年龄、种族、血清PSA、直肠指检结果、家族史、既往阴性穿刺结果等变量，使用多重回归分析建立PCPT风险计算器（PCPT-RC），用于前列腺癌风险的预测，该计算器在临床应用广泛，主要用于筛查PCa[3]。本课题组在临床实践中发现，PCPT-RC所得到的高风险概率可能与PCa转移有关，而Gleason评分与PCa恶性程度关系密切，由此设想联合PCPT-RC高风险概率与Gleason评分有可能提高PCa转移风险预测的准确性，为初诊患者未经影像学确诊转移的预判提供更准确的方法，有助于临床个体化治疗方案的制订。目前国内外尚无相关研究报道。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2019年4月至2021年8月经前列腺活体组织穿刺病理学初次确诊、行18F-PSMA-1007 PET/CT检查的初诊PCa患者。纳入分析的患者需符合PCPT-RC要求：①年龄在55～90岁之间；②tPSA在0.4～50ng/mL之间；③%fPSA在0.05～0.75之间，经过抗肿瘤药物治疗的患者应被排除在外。最终共纳入研究对象74例，根据年龄、tPSA、PCa家族史、直肠指诊、既往活检，用PCPT-RC得到的高风险概率结果联合Gleason评分预测评估每位患者发生转移的风险。本研究通过西安交通大学第一附属医院伦理委员会审批通过（审批号：No.2019LSYZD-J1-H）。

1.2 PSMA PET/CT成像方法

18F-PSMA-1007由我院自行制备，所用仪器为美国GE公司MINI trace小型回旋加速器及多功能合成模块，放化纯＞99%，内毒素及细菌学检测均为阴性，符合放射性药品使用要求。所用成像设备为荷兰PHILIPS公司Gemini TF64 PET/CT成像系统，图像后处理与重建在系统自带EBW工作站完成。

检查前嘱患者安静休息，通过肘静脉注射18FPSMA-1007(3.7 MBq/kg)，90 min后行全身PET/CT扫描，扫描范围自颅顶至股骨中上段，采集7～10个床位，1.5 min/床位。通过CT对PET图像进行衰减校正，迭代法重建，获得MIP、PET、CT及融合图像。

1.3 图像判读

由PET/CT室两名高年资医师采用双盲法阅片，获得一致性诊断意见。18F-PSMA-1007主要通过胆道排泄，除外生理性摄取其他部位出现的局限性核素浓聚灶视为阳性病灶，同时需排除某些良性病变及其他肿瘤性病变后方可判断为前列腺癌病灶，其中包括原发灶、邻近组织侵犯灶、淋巴结、骨骼及其他脏器转移灶。

1.4 风险概率计算

收集该模型包含的所有预测变量的相关数据，包括种族、年龄、家族史、既往活检、直肠指检(有无可疑结节)、tPSA、%fPSA以及是否有既往阴性前列腺穿刺病理结果。通过PCPT-RC模型的在线程序个体化评估前列腺穿刺阳性风险，每位患者均可得到3个概率值，即高风险概率值、低风险概率值及阴性概率值，分别代表患者高风险（Gleason评分≥7分）、低风险和不患癌的概率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 26.0及Medcalc统计软件处理数据。偏态分布的资料用中位数(四分位间距)[M(P25～P75)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。正态分布的资料用(±s）表示，组间比较采用t检验。分类变量比较采用x 2检验。模型预测的准确性用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线下面积(area under the curve,AUC)来量化，组间AUC比较采用Z检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者一般资料

以18F-PSMA-1007 PET/CT结果作为是否发生转移的判断标准，74例前列腺癌初诊患者中，未发生转移的有46例（62.16%）、发生转移的有28例（37.84%）。转移组PCPT高风险概率[41.14%(16%～67%)]vs.[30.89%（5%～65%）]、Gleason评分[8.5(6～10)分]vs.[7.7（6～9）分]、tPSA[26.24（5.70～42.32）ng/mL]vs.[19.58（2.47～49.35）ng/mL及fPSA[3.95（0.82～12.00）ng/mL]vs.[2.33（0.35～10.20）ng/mL]均 高 于非转移组，差异有统计学意义（P＜0.05)。年龄、fPSA/tPSA比值、PCPT低风险概率、PCPT阴性概率差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 初诊PCa患者转移组与非转移组各项指标比较Tab.1 Comparison of parameters in newly diagnosed PCa patients in metastatic group and non-metastatic group (±s）

表1 初诊PCa患者转移组与非转移组各项指标比较Tab.1 Comparison of parameters in newly diagnosed PCa patients in metastatic group and non-metastatic group (±s）

tPSA为总前列腺特异性抗原，fPSA为游离前列腺特异性抗原。

临床指标年龄（岁）Gleason评分（分）tPSA（ng/mL）fPSA（ng/mL）fPSA/tPSA PCPT高风险概率(%)PCPT低风险概率(%)PCPT阴性概率（%）总人数（n=74）72±8 8.0±1.0 22.1±11.67 2.94±2.49 0.17±0.31 34.77±15.42 25.12±10.62 40.2±22.65转移组（n=48）71±8 8.5±1.0 26.24±10.60 3.95±2.91 0.15±0.07 41.14±12.94 23.71±8.00 35.32±17.05非转移组(n=26)72±8 7.70±0.94 19.58±11.68 2.33±2.00 0.18±0.39 30.89±15.65 25.98±11.94 43.17±25.18 P 0.597 0.010 0.014 0.006 0.583 0.003 0.377 0.149

2.2 前列腺癌转移预测因素

以连续性变量年龄、Gleason评分、tPSA、fPSA、tPSA/fPSA、PCPT高风险概率、PCPT低风险概率、PCPT阴性概率为自变量，以是否发生转移为因变量，进行二元Logistic回归分析。结果显示，PCPT高风险概率、Gleason评分、PCPT阴性概率可能是影响PCa发生转移的独立预测因素（P＜0.05），其中Gleason评分的优势比（odds ratio,OR）最高，达到2.710，即Gleason评分每增加1分，患者发生转移的风险是原来的2.710倍；其次是PCPT高风险概率，OR=1.186，即PCPT高风险概率每增加1%，患者发生转移的风险是原来的1.186倍；最低的是PCPT阴性概率，OR=1.084，结果趋近于1，表明PCPT阴性概率对是否发生转移影响较弱（表2）。

表2 二元Logistic回归分析结果Tab.2 Results of binary logistic regression analysis

2.3 PCPT高风险概率和Gleason评分单独预测前列腺癌转移风险

单独用PCPT高风险概率预测转移的最佳临界点为36%，其对应的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为67.86%、65.22%、52.29%、76.92%，AUC为0.679（95%CI0.561～0.783）。

单独用Gleason评分预测转移的最佳临界点为7分，其所对应的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为85.71%、50.0%、51.06%、85.18%，AUC为0.715（95%CI0.598～0.814，图1）。

图1 PCPT高风险概率、Gleason评分及二者联合预测前列腺癌是否转移的ROC曲线Fig.1 ROC curve of PCPT high risk probability,Gleason score and their combination in predicting prostate cancer metastasis

2.4 PCPT高风险概率联合Gleason评分预测前列腺癌转移风险

联合预测的最佳临界点为0.369，其所对应的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为85.71%、76.09%、68.58%、89.74%。AUC为0.809（95%CI0.701～0.891），与PCPT高风险概率单独使用相比，差异有统计学意义（P=0.023）。与单独使用Gleason评分相比，差异有统计学意义（P=0.042）。单独用PCPT高风险概率和单独用Gleason评分的ROC曲线相比，差异无统计学意义（图2）。

图2 PCPT高风险概率、Gleason评分及二者联合的ROC曲线比较Fig.2 Comparison of the ROC curves of PCPT high risk probability,Gleason score and their combination

2.5 tPSA和f PSA分别预测前列腺癌转移风险的价值比较

tPSA的最佳临界点为18.61，其所对应的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为78.57%、58.70%、53.66%、81.81%。AUC为0.691（95%CI0.573～0.793）。fPSA的最佳临界点为1.64，其所对应的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为89.29%、47.83%、51.03%、88.00%。AUC为0.722（95%CI0.606～0.820，图3）。二者比较显示，单独用fPSA预测PCa转移的准确性大于单独用tPSA预测转移。

图3 tPSA和fPSA预测前列腺癌转移风险的ROC曲线Fig.3 ROC curve of tPSA and fPSA for predicting the risk of prostate cancer metastasis

3 讨 论

PSMA是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，在正常前列腺细胞中表达较低，而在PCa细胞表面高表达，利用放射性核素标记PSMA，通过核医学成像设备可以实时显示PSMA在人体组织、器官中的分布,实现对PCa原发灶及其转移灶的靶向成像，用于PCa的诊断、分期、生化复发的监测，诊断效能优异[4-5]。本研究所用显像剂为18F-PSMA-1007，绝大多数通过肝胆排泄，泌尿系滞留极少，较常用的68Ga标记显像剂输尿管和膀胱本底更低，可以更清楚地显示肿瘤原发灶及与周围组织的关系，更容易发现盆腔隐匿及膀胱周围淋巴结转移灶[6-7]。本研究用18F-PSMA-1007 PET/CT成像结合两名高年资PET/CT医师双盲法阅片，判断转移与否，具有较高的可信度。

Gleason评分是初诊PCa患者转移风险的关键预测因素。CHEN等[8]对80例初诊PCa患者进行回顾性分析，用PET/CT判断是否有骨转移，结果显示Gleason评分与PCa骨转移呈相关性（P=0.003）。JAIN等[9]回顾性分析703例初诊PCa患者的临床资料，认为Gleason评分≥8分的患者风险较高，建议行骨显像检查，但对于PSA≤20 ng/mL且Gleason评分≤7分的患者，骨显像的价值有限。HAMSTRA等[10]研究发现，Gleason评分为8～10分的患者比6～7分的患者总生存时间更短，发生远处转移的可能性更大。本研究中，转移组Gleason评分总体大于非转移组，差异有统计学意义（P＜0.05），与既往研究结果基本一致。血清PSA监测通常用于PCa的筛查及随访，也可一定程度反映有无转移。SINGH等[11]回顾性分析了68例初诊PCa患者，发现PSA水平在≤10 ng/mL、＞10～20 ng/mL、＞20～100 ng/mL和＞100 ng/mL 4个区间时，骨扫描阳性率分别为0（0/4）、38.46%（5/13）、60.87%（14/23）和100%（28/28）；以PSA=10 ng/mL为界值时，对应的灵敏度、特异度、阳性预测值分别为100%、19.05%和73.44%。本研究进一步发现，fPSA预测PCa转移的准确性要高于tPSA。

PCPT-RC是最常用的前列腺癌风险预测计算器，弥补了传统PSA风险预测的单一性，纳入患者年龄、种族、家族史、直肠指检、既往阴性穿刺活检结果及血清PSA值作为预测模型构建的重要因素，提高了个体化评估及风险分级的准确性[12-13]。一直以来，临床应用此方法预测前列腺穿刺阳性者的患癌概率，还没有研究将其应用于预测转移。基于临床实践我们推测，PCPT高风险概率与转移间可能也存在某种相关性，由此本研究初步尝试应用PCPT高风险概率联合Gleason评分预测初诊PCa患者转移风险，通过增加Gleason评分的变异系数，更有利于回归方程的优化和拟合。本研究结果显示，PCPT高风险概率是PCa转移的独立影响因素，虽然用其单独预测转移的准确性为67.9%，但联合Gleason评分其准确性可达到80.9%。本研究还发现，PCPT-RC中并没有将fPSA纳入为一个危险因素，fPSA的加入会不会进一步提高此模型的准确性有待进一步研究。

最终研究结论显示，PCPT高风险概率、PCPT低风险概率及Gleason评分是PCa发生转移的独立影响因素；PCPT-RC高风险概率联合Gleason评分对初诊PCa患者有较好的预测价值，可协助临床医师预测初诊PCa发生转移的风险，评估进一步行PSMA PET/CT的必要性。本研究存在的主要不足在于纳入分析病例数较少，下一步将设计前瞻性大样本队列研究，建立更为准确、客观的预测模型，并进行模型效能验证，以提高临床应用的可靠性。