18F-PSMA-1007 PET/CT全身肿瘤负荷预测前列腺癌血清PSA进展的价值

李运轩，郑安琪，沈 聪，王卓楠，高俊刚，刘 翔，李 阳，段小艺

（西安交通大学第一附属医院PET-CT室，陕西西安 710061）

我国前列腺癌已成为男性泌尿系统最高发的肿瘤，而且随着人口老龄化的加剧，前列腺癌的发病率呈逐年升高趋势，因此对前列腺癌的早期诊断显得尤为重要[1]。前列腺特异性膜抗原(PSMA)是存在于前列腺上皮细胞上的Ⅱ型跨膜糖蛋白，在前列腺恶性肿瘤中显著过表达，与雄激素依赖、转移、疾病进展和Gleason评分相关[2]。18F-PSMA PET/CT是一种针对PSMA的新型分子成像技术，具有较高的敏感性和特异性，在前列腺癌的诊断与鉴别诊断、分期与疗效评价方面显示出巨大应用潜力[3]。PSMA PET/CT常通过病变部位最大标准化摄取值(SUVmax)判断病变良恶性，反映肿瘤恶性程度，间接预测预后，但单一病灶SUVmax不能客观反映全身肿瘤负荷情况。血清PSA水平可在一定程度上反映全身肿瘤负荷程度，常规用于前列腺癌筛查及随访监测，但无法可视化显示肿瘤组织体内分布的位置、数量及范围。基于此，本研究回顾性收集前列腺癌患者PSMA PET/CT成像资料，获得反映全身肿瘤负荷的半定量指标，分析其与血清PSA水平及病理Gleason评分的相关性，以期为前列腺癌的血清PSA进展预测提供更为客观准确的依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2019年3月至2021年4月在西安交通大学第一附属医院因前列腺病变而行18F-PSMA-1007 PET/CT检查的患者共593例。纳入标准：①穿刺活检或术后病理确诊为前列腺癌；②血清PSA检测在PET/CT检查前或检查后的14 d内。排除标准：①PET/CT无法检测出阳性病灶（n=40）；②原发灶与转移灶总数超过15个，难以获得总体肿瘤负荷参数（n=68）；③由于病变小、位置隐匿或病变融合导致边界不清，难以获得准确的肿瘤负荷值。本研究经西安交通大学第一附属医院伦理委员会批准通过（批准号：2019LSYZD-J1-H）。

1.2 PET/CT成像

PET显像剂18F-PSMA-1007由我院自行制备，所用仪器为美国GE公司MINI trace小型回旋加速器及多功能合成模块，放化纯＞99%，内毒素及细菌学检测均为阴性，符合放射性药品使用要求。所用成像设备为荷兰PHILIPS公司Gemini TF64 PET/CT成像系统，图像后处理与重建在系统自带EBW工作站完成。检查前嘱患者安静休息，通过肘静脉按照3.7 MBq/kg剂量注射18F-PSMA-1007，90 min后行全身PET/CT扫描，扫描范围自颅顶至股骨中上段，采集7～10个床位，1.5 min/床位。通过CT对PET图像进行衰减校正，迭代法重建，获得MIP、PET、CT及融合图像[4]。

1.3 图像判读与半定量参数计算

由两名高年资PET/CT诊断医师共同阅片，排除生理性摄取及其他非特异性摄取灶，其余核素浓聚灶均判断为肿瘤灶，明确病灶位置及数量。每个病灶以40%SUVmax为阈值通过系统自带软件半自动勾画感兴趣区，当勾画的感兴趣区包含肝脏、脾脏、肠道或其他非肿瘤病灶区域时，对感兴趣区进行手动调整，最终获得每个病灶平均标准化摄取值(SUVmean)与肿瘤代谢体积（MTV）。单个病灶MTV乘以其SUVmean即为肿瘤负荷值，所有病灶肿瘤负荷值总和代表该患者的全身肿瘤负荷。

1.4 根治术后血清PSA随访

对纳入研究对象中行根治术的患者在18F-PSMA PET/CT完成后进行PSA随访，以距离检查日期最近的一次PSA指标为基准值，PSA进展定义为PSA绝对值＞0.2 ng/mL且PSA较基准值升高25%[5]。

1.5 统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用平均值±标准差表示，不符合者采用中位数表示。使用Spearman相关性检验分析全身肿瘤负荷与PSA水平、Gleason评分之间的相关性。使用非参数秩和检验比较Gleason评分、远处转移代谢参数差异性。绘制血清PSA预测PSMA PET/CT检测阳性率的受试者工作特征曲线（ROC），根据约登指数获得临界预测值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 研究对象的基本资料

最终纳入病例213例，年龄42～96岁，中位年龄72岁，共获得病灶559个，平均每位患者2.74个。分析结果显示，病灶数量与PSA水平、Gleason评分无相关性（P＞0.05）。按照转移与否分为无转移组（104例）和转移组（109例），按照治疗方式分为初诊初治组（93例）、根治术后生化复发组（33例）和药物治疗组（87例）。患者一般信息、病理学指标、PET/CT代谢参数如表1所示。

表1 纳入患者的临床资料Tab.1 Clinical data of the included patients

2.2 全身肿瘤负荷与PSA的相关性

Gleason评分≤7分、Gleason评分=8分、Gleason评分≥9分3组中，每组的肿瘤负荷与PSA水平均有相关性（P=0.001），不同组间肿瘤负荷差异有统计学意义（P＜0.001），但组间PSA差异无统计学意义（P=0.686，表2）。对于初诊初治组、生化复发组、药物治疗组，无论是否发生转移，每组肿瘤负荷与PSA水平均呈相关性（r=0.582vs.0.812vs.0.534，P=0.001）。原发灶Gleason评分与全身肿瘤负荷呈正相关（r=0.279，P＜0.001，图1），与PSA水平无相关性（P=0.66）。

图1 Gleason评分与前列腺肿瘤负荷相关性Fig.1 Correlation between Gleason score and tumor burden

表2 PSM A PET/CT全身肿瘤负荷与PSA的相关性Tab.2 Correlation between PSMA PET/CT tumor burden and PSA level

2.3 不同PSA水平PSMA PET/CT阳性率

PSMA PET/CT显像阴性者40人，其中接受过根治术者31人，化疗中3人，放疗联合内分泌治疗中6人。根治术后显像阴性者，19人PSA＜0.2 ng/mL，7人0.2 ng/mL≤PSA＜0.4 ng/mL，4人0.4 ng/mL≤PSA＜1.0 ng/mL，1人1 ng/mL≤PSA＜5 ng/mL，不同PSA水平PSMA PET/CT阳性率见图2。进一步对64例根治术后患者依据成像阳性率绘制ROC曲线，得 到 曲 线 下 面 积 为0.821（P＜0.001），当PSA＞0.577 ng/mL时，PSMA PET/CT阳性率的敏感度和特异度分别为66.7%和96.8%（图3）。药物治疗组有9例未发现阳性病灶，PSA均＜0.2 ng/mL。

图2 不同PSA水平下PSMA PET/CT阳性率Fig.2 Positive rate of PSMA PET/CT at different PSA levels

图3 PSA预测前列腺癌根治性术后PSMA PET/CT阳性率的ROC曲线Fig.3 ROC curve of PSA predicting PSMA PET/CT positive rate after radical prostatectomy

2.4 根治术后患者PSA随访结果

64例根治术后患者中22例因各种原因失随访，最终完成随访的有42例，平均随访时间12个月（随访范围2～28个月），其中12例出现PSA进展（表3）。24例PSMA PET/CT阴性者中4例呈现PSA进展，18例阳性者中有8例呈现PSA进展。

表3 根治术后患者PSA随访结果Tab.3 Follow-up of PSA in patients after radical prostatectomy

3 讨 论

本研究对行18F-PSMA-1007 PET/CT检查的前列腺癌患者进行了全身肿瘤负荷的半自动定量分析，并与PSA水平进行相关性分析，为下一步使用PSMA PET/CT全身肿瘤负荷评估疗效提供支持。研究结果显示，前列腺癌患者无论是否接受治疗或接受不同的治疗，全身肿瘤负荷与PSA水平、Gleason评分均存在相关性（P＜0.001），这与其他团队研究结果基本一致[6-8]。初诊初治组肿瘤负荷中位数高于药物治疗组及生化复发组。

SCHMIDKONZ等[5]的研究纳入了142例前列腺癌生化复发者，发现患者全身肿瘤负荷与PSA水平呈相关性，不同Gleason评分组全身肿瘤负荷差异有统计学意义（P＜0.05）。不同的是，本研究将研究范围扩大到了初诊初治、生化复发及药物治疗的人群，发现前列腺癌人群中无论选择哪种治疗方案，全身肿瘤负荷与PSA水平始终存在明显的相关性（P≤0.001）；进一步分析提示，根治术后全身肿瘤负荷与PSA水平的相关系数最高，这可能是因为前列腺癌原发灶在PSMA PET/CT上的表现与肿瘤细胞PSMA受体表达的相关性比PSA水平更强[9]。本研究通过对根治术后患者PSA随访发现，出现PSA进展者全身肿瘤负荷的平均值高于未出现PSA进展者。SCHMUCK等[10]的研究也证实，随着PSA进展，肿瘤负荷也会随之增加。以上研究结果提示，在判断前列腺癌病情严重程度或评估疗效时，全身肿瘤负荷的变化与PSA水平的变化存在较好的一致性，能够作为评估前列腺癌病情严重程度的参考指标，同时对预测PSA进展也有一定的价值。

由于PSMA PET/CT检查费用较高，从医疗成本角度出发，如果能够提前评估患者PSMA PET/CT阳性的可能性，选择阳性概率更高的患者进行该检查，将对临床决策提供较大帮助。国外一项研究发现，前列腺癌患者血清PSA水平与肿瘤病灶的PSMA靶向显像剂浓聚程度存在相关性[11]。本研究中PSMA PET/CT检查阳性率为23%～30%，当PSA＞1 ng/mL时，检查的阳性率明显增高；31例根治术后且PET阴性的患者中，84%PSA水平在0～0.4 ng/mL间，当PSA＞1 ng/mL时，检查的阳性率明显增高。而RAUSCHER等[12]的研究中，当0.2＜PSA＜0.5 ng/mL及0.5＜PSA＜1.0 ng/mL时，PSMA PET/CT的阳性率分别为55%、74%，这可能与两个研究的样本量及纳入人群差异较大有关。本研究中，PSA预测PSMA PET/CT检查阳性的ROC曲线下面积为0.821，PSA阈值0.577 ng/mL。由此提示，当根治术后患者PSA水平高于0.577 ng/mL时，进行PSMA PET/CT检查发现阳性病灶的可能性更高，更有可能从PET检查中获益。

本研究的不足之处在于仅纳入有限转移灶数量的前列腺癌人群，对于弥漫性转移者因难以计算全身肿瘤负荷未被纳入研究，这可能会造成研究结果偏倚。目前已有人尝试利用人工智能技术自动识别并分割病灶，有望获得更为准确的肿瘤负荷定量指标。

总之，18F-PSMA PET/CT全身肿瘤负荷与前列腺患者的PSA水平始终有较强的相关性，可以作为一种半定量指标用于前列腺癌血清PSA进展预测与疗效评估；当PSA＞0.577 ng/mL时，可考虑行PSMA PET/CT全身成像进行分期及预后评估。