伴微乳头和/或实性成分肺腺癌高分辨率CT表现及其病理侵袭性的预测因素

王 芬，袁 梅，朱佳佳，张 腾，仲 艳，徐 海，俞同福

(南京医科大学第一附属医院放射科，江苏 南京 210029)

以腺癌为主的肺癌发病率逐年攀升[1]，出现气腔播散、脉管侵犯、胸膜侵犯等任意一种或多种病理表现代表其为病理侵袭性肺腺癌(pathological invasive lung adenocarcinoma, PILA)[2-4]。根据优势组织成分，浸润性肺腺癌可分为贴壁为主型、腺泡为主型、乳头为主型、微乳头为主型及实性为主型共5种病理亚型[5],预后可能与其病理侵袭性相关[4,6]。既往文献[6-8]报道，浸润性肺腺癌伴微乳头及实性成分时，即使此2种成分均不占优势，亦易发生病理侵袭性改变。本研究观察伴微乳头和/或实性成分肺腺癌的高分辨率CT(high-resolution CT, HRCT)表现，分析其病理侵袭性的预测因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年4月—2019年10月208例于南京医科大学第一附属医院经手术病理证实的伴微乳头和/或实性成分浸润性肺腺癌患者，男116例，女92例，年龄28～82岁，平均(61.5±9.5)岁；肺癌临床分期均≤ⅡA期；其中150例接受胸部平扫HRCT、58例接受胸部平扫+增强HRCT检查。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Somation Definition 64排CT仪行胸部扫描，范围自肺尖至双侧肺底水平，管电压120 kV，自动管电流mAs，层厚1.5 mm，层间距1.2 mm；完成平扫后，经肘静脉以流率3.0～4.0 ml/s注射非离子型对比剂(欧乃派克，300 mgI/ml)75～100 ml后行增强扫描，以胸主动脉为靶血管，CT值达120 HU时触发扫描。扫描结束后重建薄层图像，层厚1.5 mm，纵隔窗图像窗宽350 HU，窗位50 HU；肺窗图像窗宽1 200 HU，窗位-600 HU。

1.3 图像分析 由具有3年和10年胸部影像学诊断经验的住院医师及主治医师各1名采用双盲法分析薄层平扫HRCT，必要时调整窗宽、窗位并进行三维重建，观察病灶HRCT表现：①病灶位置，分为右上/中/下肺叶、左上/下肺叶；②病灶密度，分为实性/亚实性/纯磨玻璃；③病灶边缘，是否存在分叶征、毛刺征及瘤肺界面是否清晰；④根据病灶与胸膜关系[9]判断胸膜是否存在凹陷征；⑤病灶内部是否存在空泡/空洞(病灶内点状气体密度影直径<5 mm为空泡，≥5 mm为空洞)及钙化；⑥血管集束征[10]及支气管阳性征，前者指病灶穿通血管集聚伴扭曲或扩张，后者指支气管在病灶实性部分内截断或穿行其中，伴或不伴扭曲扩张；⑦病灶是否胸膜下分布，测量病灶与胸膜的最小距离，以1.0 cm为界(≤1.0 cm为胸膜下分布)；⑧测量肺窗图像中病灶实性成分及病灶最大层面的长径及短径，并以平均值量化病灶实性成分及病灶最大径，计算肺窗图像中的病灶实性成分最大径与病灶最大径的比值(C/T)[11-12]。意见不一致时经协商决定。

1.4 收集资料 收集患者吸烟史、肺癌家族史，肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen， CEA)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase， NSE)及细胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1， CYFRA21-1)等资料。分别以正常参考值4.7 ng/ml、16.3 ng/ml及3.30 ng/ml为CEA、NSE及CYFRA21-1的分界值进行分类。

1.5 病理分析 由具有5年和10年病理学诊断经验的主治医师及副主任医师各1名观察 HE染色、免疫组织化学染色及弹力纤维染色等进行术后病理评估，观察有无胸膜、脉管侵犯或气腔播散等，意见不一致时协商决定。根据文献[3]将无胸膜、脉管等侵犯及气腔播散的早期(病理分期≤ⅡA期)肺腺癌归为病理非侵袭性肺腺癌(pathological noninvasive lung adenocarcinoma, PNLA)，否则为病理PILA。

1.6 统计学分析 采用SPSS 22.0统计分析软件。以单样本Kolmogorow-Smirnov检验行正态性检验，以±s表示符合正态分布的计量资料，行独立样本t检验；以中位数(上下四分位数)表示不符合者，行Mann-WhitneyU检验。对计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率法进行比较。针对单因素分析显示差异有统计学意义的参数，以二元logistic回归分析筛选伴微乳头和/或实性成分肺腺癌存在病理侵袭性的预测因素。对分类变量与连续性变量、有序变量与二分类变量行Spearman相关性分析：|rs|≥0.8为高度相关性，0.5≤|rs|<0.8为中度相关性，0.3≤|rs|<0.5为低度相关性，|rs|<0.3为弱相关。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

208例中，207例为单发病灶，其中65例见微乳头成分，105例见实性成分，37例伴微乳头及实性成分；另1例为多发病灶(3个)，其中1个病灶见微乳头成分(将该病灶纳入分析)；126例为PNLA(PNLA组)，82例为PILA(PILA组)，后者包括47例仅见脏层胸膜侵犯、13例气腔播散、5例脉管侵犯及17例同时存在≥2种情况者。PILA组69例(69/82，84.15%)、PNLA组111例(111/126，88.10%)病灶最大径≤30.0 mm，且2组分别有13例(13/82，15.85%)、15例(15/126，11.90%)病灶>30.0 mm且≤50.0 mm。

PNLA组与PILA组间胸膜凹陷征、病灶胸膜下分布、瘤肺界面及支气管阳性征差异均有统计学意义(P均<0.05)，其余参数差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1及图1～4。logistic回归分析显示，胸膜凹陷征(P=0.023)及支气管阳性征(P=0.034)为伴微乳头和/或实性成分肺腺癌存在病理侵袭性的独立预测因素，见表2。相关性分析提示，胸膜凹陷征与肿瘤最大径呈低度正相关(rs=0.360，P<0.001)，与病灶胸膜下分布呈高度正相关(rs=0.870，P<0.001)。

图1 PNLA组患者，女，47岁，肺腺癌伴实性成分 A.平扫HRCT图示右上肺实性结节(箭)，最大径1.2 cm，瘤肺界面清晰； B.病理图(HE，×200)示PNLA

表1 PNLA与PILA肺腺癌患者基本资料及病灶HRCT表现

表2 logistic回归分析伴微乳头和/或实性成分肺腺癌病理侵袭性的预测因素

3 讨论

多项研究[2-4，13]表明，肺腺癌是否存在病理侵袭性影响选择治疗方式及预后[4,6,13]。伴微乳头及实性成分肺腺癌预后不佳，可能与存在病理侵袭性有关[6,13-14]。

病灶C/T值提示其中实性成分占比，并与是否存在病理侵袭性相关[8]。本研究结果显示，PNLA组与PILA组间C/T值及病灶最大径差异均无统计学意义，可能与2组病变均以实性为主有关，与CHA等[15]的研究结果相符。气腔播散阳性肺腺癌多为实性或C/T值较高的亚实性结节[4，16]，本组20例气腔播散阳性肺腺癌(包括13例病理仅见气腔播散表现及17例气腔播散伴其他异常表现中的7例)均为C/T值较高的亚实性或实性病灶。

图2 PNLA组患者，男，58岁，肺腺癌伴微乳头成分 A.平扫HRCT图示右肺中叶实性小结节(箭)，最大径1.0 cm，瘤肺界面清晰； B.病理图(HE，×400)示PNLA

图3 PILA组患者，男，54岁，肺腺癌伴微乳头结构 A.平扫HRCT图示右上肺不规则肿块影，最大径4.6 cm，可见胸膜凹陷征，支气管于病灶实性部分内截断、扩张(箭)； B.病理图(HE，×200)示肺脏层胸膜及脉管受侵

图4 PILA组患者，男，53岁，肺腺癌伴微乳头及实性成分 A.平扫HRCT图示左下肺最大径2.6 cm实性病灶(箭)，边缘见分叶、毛刺伴胸膜凹陷征； B.病理图(HE，×100)示脏层胸膜及脉管受侵

YUAN等[6]发现，脏层胸膜侵犯常见于微乳头(17/22,77.27%)和实性成分(9/9,100%)占优势的肺腺癌亚型。脏层胸膜浸润具有侵袭淋巴管、血管并发展为淋巴结或远处转移的潜能[6,17]。本研究PILA组69例伴胸膜凹陷征，其中56例(56/69,81.16%)经术后病理证实存在胸膜侵犯，与韩瑜等[17]的结果相近。PNLA组与PILA组间病灶胸膜下分布差异有统计学意义，病灶胸膜下分布与胸膜凹陷征呈高度正相关，提示对于病灶胸膜下分布的周围型肺腺癌，出现胸膜凹陷征时易伴胸膜侵犯。本研究多因素分析结果显示胸膜凹陷征是伴微乳头及实性成分肺腺癌存在病理侵袭性的独立预测因素，这是由于肿瘤以实性成分为主时，其内部纤维组织增生活跃，局部瘢痕收缩形成胸膜牵拉凹陷[18]，与齐丽萍等[18]的研究结果相符。另外，本研究发现胸膜凹陷征与病灶最大径呈低度正相关，可能与样本中病灶最大径差异较小有关。

本研究发现瘤肺界面清晰与否组间差异存在统计学意义。既往文献[19]指出，瘤肺界面清晰常见于恶性结节，可能由于肿瘤生长受小叶间隔等结构阻挡所致。肺腺癌浸润支气管HRCT表现为支气管狭窄或截断，也可因肿瘤内成纤维化反应而受牵拉，表现为支气管扭曲、扩张[10，20]。本研究支气管阳性征在PILA组较多见，logistic回归分析显示支气管阳性征为伴微乳头和/或实性成分肺腺癌存在病理侵袭性的独立预测因素，原因可能在于病灶侵犯血管、淋巴管的同时也可侵及邻近支气管。

综上，胸膜凹陷征及支气管阳性征为伴微乳头和/或实性成分肺腺癌存在病理侵袭性的独立预测因素。但本研究为单中心回顾性分析，存在选择偏倚，有待多中心、大样本前瞻性研究对所获结果加以验证。