木丹颗粒联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变临床疗效的Meta 分析

余金莲，钟秋润，余雨枫，陈诗嘉，李紫荆，李静，陈思

成都中医药大学护理学院，四川成都 610075

糖尿病周围神经病变 （diabetic peripheral neuropathy，DPN）在糖尿病患者中发病率达90%[1]，是糖尿病最常见的并发症之一，指排除其他因素后[2]，糖尿病患者所出现的周围神经功能障碍， 如四肢肢端对称性感觉异常等[3]。目前对DNP 的治疗多是以营养神经消除临床症状为主， 尚无特效药及干预方案消除病因，缓解病情进展[4]。现代学者认为DPN 在中医中是在消渴病基础上阴虚燥热、灼伤津液，从而凝滞阻脉，使经络失养所致。 其病位在脉络，主要为气血亏虚，从而瘀血阻络，治疗时宜补气活血，调通经络为主。木丹颗粒有行气通络、活血祛瘀止痛等功效[5]；甲钴胺有促进卵磷脂合成、修复损伤神经功能[6]。 研究显示两者联用效果明显，但存在样本容量偏小、研究中心单一等缺陷， 该研究对木丹颗粒联合甲钴胺与甲钴胺单用药随机对照研究进行Meta 分析，以期为其临床推广提供更高级别的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 文献纳入标准 研究类型： 随机对照研究（RCT），语言仅限中、英文；研究对象：明确诊断为DPN 者；干预措施：所有患者均接受糖尿病常规治疗，在此基础上对照组给予甲钴胺治疗，研究组为木丹颗粒联合甲钴胺；结局指标：以总有效率、正中神经运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity,MNCV）、 正中感觉神经传导速度 （sensory nerve conduction velocity,SNCV）、腓总神经 MNCV 与腓总神经SNCV 等指标进行分析。

1.1.2 文献排除标准 重复发表者；数据不全无法分析者；研究对象除DPN 还有其他合并症；结局评价指标不一致者。

1.2 方法

1.2.1 文献检索策略 检索时间范围：从建库至2021年9 月，采取主题词结合自由词的方式。英文检索词（diabeticperipheralneuropathy、mudangranule、mecobalamin）；中文检索词（DPN、木丹颗粒、甲钴胺等）。 分别检索中国知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed 及Web of science 等数据库， 搜集公开发表的木丹颗粒联合甲钴胺治疗DPN 的研究。

1.2.2 文献整理与质量评价 由两名研究者分别运用Note Express 与Excel 分别按照纳入、排除标准对文献进行筛选与数据提取，内容包括题目、作者、发表时间、样本量、研究对象基本信息、干预措施、疗程、 结局指标及文献质量评价的关键要素， 根据Cocharne Library 评价标准进行质量评价，提取与评价的结果进行交叉核对， 以排除偏倚。 如有不同意见， 通过讨论或与第三方协商解决。 采用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估工具对纳入的文献进行偏倚风险评价。

1.3 统计方法

数据经双人核对，并运用Excel 提取录入。 使用RevMan5.3 软件进行Meta 分析。 连续型变量采用均数差（MD）、分类变量采用危险比（risk ratio,RR）为效应分析统计量，以95%CI 的区间估计。 纳入研究之间异质性采用 χ2检验（检验水准：α=0.05) ，并根据I2值评价异质性大小，若 P＞0.05 且 I2≤50%，则认为各研究结果不存在异质性， 采用固定效应模型（FEM）进行Meta 分析；若存在异质性，找出异质性原因并采用随机效应模型（REM）进行Meta 分析。通过敏感性分析判断暴露因素的合并结果是否稳定。对纳入的研究用漏斗图及Egger's 检验分析纳入研究的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

经检索共获得相关文献213 篇， 采用EndNote X9 去重，通过阅读文献题目、摘要及全文，排除重复研究、 动物研究及对照组不是采用甲钴胺进行干预等不符合纳入标准文献后， 最终纳入研究15 篇，共计1 460 例研究对象。 文献筛选流程及结果见图 1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的一般特征

共纳入15 项[7-21]RCT 研究进入Meta 分析，其中共有患者1 467 例（研究组755 例、对照组712 例），样本量范围 30～160 例；疗程为 28～84 d，见表1。

表1 纳入文献的一般特征

2.3 文献质量评价

对所纳入文章运用RevMan 进行文献质量评价[7-21]，见图2，所有文献均采用随机方法，均未提及盲法，呈中等偏倚风险。

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 总有效率 在纳入研究中 13 篇[7，9，11-21]提及了总有效率，共 1 259 例患者（T/C:650/609）。 异质性检验（P=0.91，I2=0%），异质性较低，按疗效评价指标进行亚组分析，共 9 组[9，11-14，17-18，20-21]采用临床症状与神经传导速度改善情况为指标，异质性低（P=0.43，I2=1%）；有 4 组[7，15-16，19]仅用临床疗效为指标，异质性低（P=0.69，I2=0%），采用固定效应模型进行数据合并，结果显示木丹颗粒联合甲钴胺治疗DPN 疗效显著高于单用甲钴胺 （OR=3.14，95%CI：2.30～4.28，P＜0.001），见图 3。

图3 总有效率森林图

2.4.2 运动纤维传导速度 其中有 7 篇[8，10-12，14-15，21]提及了对正中神经MNCV 的影响，异质性检验提示有较高异质性（P＜0.001，I2=91%），可能与一项研究中[15]干预方式（甲钴胺1 个月无效停用）有关。 故采用随机效应模型进行合并， 结果显示实验组对正中神经MNCV 传导速度改善情况优于对照组 （OR=3.92，95%CI：2.31～5.54，P＜0.001），见图 4。

图4 正中神经MNCV 森林图

12 篇[7-8，10-12，14-17，19-21]报道了对腓总神经 MNCV 的效果，异质性检验有较高（P＜0.001，I2=94%），按不同疗程进行亚组分析，有 4 篇[8，10，15，21]疗程为 8 周，检验异质性较低（P=0.60，I2=0%）；5 篇[7，11，16，19-20]疗程为 4周，检验呈较高异质性（P=0.001，I2=78%）可能与一项 研 究[16]中 样 本 量 较 少 有 关 ；3 篇[12，14，17]疗 程 为 12周，检验呈高异质性（P＜0.001，I2=97%），原因不明，可能与纳入研究较少有关。 最终选用随机效应模型合并效应量， 结果显示治疗组对腓总神经运动传导速度治疗效果较对照组明显 （OR=6.76，95%CI：3.96～6.97，P＜0.001），见图 5。

图5 腓总神经MNCV 森林图

2.4.3 感觉纤维传导速度 对正中神经SNCV 影响报道有 7 篇[8，10-12，14-15，21]，检验异质性较低（P=0.87，I2=0%，固定效应模型合并效应量结果显示实验组对正中神经SNCV 传导速度改善情况优于对照组 （OR=4.43，95%CI：3.95～4.91，P＜0.001），见图 6。

图6 正中神经SNCV 森林图

报道腓总神经 SNCV 结果共有 12 篇[7-8，10-12，14-17，19-21]异质性较高（P＜0.001，I2=95%），按疗程进行亚组分析，疗程为 8 周有 4 篇[8，10，15，21]，检验异质性较低（P=0.66，I2=0%），有 5 篇疗程为 4 周[7，11，16，19-20]，异质性较高（P=0.01，I2=70%），可能与一项研究[11]中男女性别比差异较大有关；3 篇[12，14，17]疗程为 12 周，异质性较高（P＜0.001，I2=97%），可能与一项研究[12]样本量较少及用药方式不同有关。按随机效应模型合并分析可知治疗组对改善腓总神经感觉传导速度效果比对照组明显（OR=4.02，95%CI：2.23～5.81，P＜0.001），见图7。

图7 腓总神经SNCV 森林图

2.4.4 发表偏倚及稳定性分析 将各结局指标（总有效率、运动及感觉神经传导速度）运用Egger's 行发表偏倚检验，见表2。 其中总有效率这个指标存在发表偏倚，可能与其中有效率评价指标不一致有关（P＜0.05）。 通过逐个排除纳入的研究，对总有效率、神经传导速度等5 个指标进行敏感性分析，均较为稳定。

表2 各结局指标的Egger's 检验

3 讨论

目前关于DPN 发病机制尚不明确，临床上多认为与血糖、血脂代谢障碍、氧化应激反应及血流动力学异常等引起糖化终产物堆积使神经损害有关[22]。在中医中属“痹证”范畴，其主要原因为糖尿病患者长期烦渴多饮、耗气伤阴使周围神经缺血、缺氧，从而引起周围循环障碍，为气虚血瘀表现[23]。 因此治疗宜在控制血糖的基础上益气补虚、活血化瘀[24]。 木丹颗粒是由九味中药组成的中药复方， 以黄芪为君药补脾胃元气、活血祛瘀；延胡索（醋制）与三七为臣药，行气止痛，提高活血化瘀功效；丹参、赤芍等余下6 味共为佐使， 组合有益气活血、 祛瘀通络止痛功效，为治疗DPN 良药[25]。多数临床研究显示木丹颗粒对治疗DPN 有良好的效果[26]。 甲钴胺为维生素B12的一种衍生物，能促进卵磷脂（参与神经髓鞘合成）、乙酰胆碱（参与突触物质传递）、轴浆蛋白（参与神经轴突生成）等物质合成，刺激神经生长[27]，从而改善神经传导速度。 但因其单独使用可能引起神经脱髓鞘而加重症状，作用较为局限[17]。

该研究通过对纳入的15 篇文献进行Meta 分析，结果显示木丹颗粒联合甲钴胺在改善DPN 患者临床症状总有效率、提高正中神经与腓总神经（包括运动神经及感觉神经） 纤维传导速度上明显高于单用甲钴胺的疗效（P＜0.05）。 在合并运动及感觉神经传导速率数据时存在异质性，考虑可能与样本量、治疗疗程以及干预方式有关。 该研究存在纳入研究全为中等偏倚风险，且文章未提及DPN 症型以及糖尿病类型等局限性。 以后还需大样本、高质量（统一疗效评价标准、增加结局指标评价）的RCT 进一步比较两者疗效以及不良反应，验证其安全性。

综上所述，木丹颗粒联合甲钴胺能提高治疗DPN临床疗效，还能改善神经运动及感觉功能，为临床上联合用药提供可靠的证据。