216 例肺原位腺癌和微浸润腺癌的临床特征分析

何方凯，王再亮，张晓辉，汪 泱，管小俊

（1.昆山市中医医院肺病科，江苏 苏州 215300；2.苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，江苏 苏州 215006）

肺癌是发达国家发生率和死亡率最高的癌症，世界范围内肺癌死亡率继续上升，吸烟仍然是肺癌的主要危险因素，但在美国，19%男性和9%女性的肺癌患者从不吸烟，且年轻患者的发病率在上升[1-2]。胸部CT筛查可以使肺癌的死亡率降低15%～20%，因此广泛应用于早期肺癌的筛查，但CT筛查时，假阳性仍然存在[3]。近年来，研究[4-5]显示肿瘤相关自身抗体（tumor-associated autoantibodies, TAAAs）在肺癌中高表达，有助于早期肺癌的诊断。原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）和原位腺癌伴微浸润（即微浸润性腺癌，minimally invasive adenocarcinoma, MIA）是早期肺癌的主要类型，因此本文收集苏州大学附属第一医院经术后病理确诊为AIS或MIA的患者216例，分析其临床特征和TAAAs水平，为早期肺癌的诊断提供临床依据，改善肺癌的总体预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2019年07月—2020年06月因胸部CT提示可疑恶性肺结节，而收住苏州大学附属第一医院患者的临床资料。纳入标准：(1)术前30 d内行胸部CT；(2)术后根据病理浸润程度确诊AIS或MIA；(3)病灶≤3 cm。排除标准：(1)严重心、肝、肾功能障碍；(2)合并其他恶性肿瘤；(3)合并感染及炎症性疾病；(4)CT图像有严重伪影，导致病灶不易观察。

1.2 观察指标 一般临床资料（包括年龄、性别、吸烟史），胸部CT影像学特征以及TAAAs水平。

1.3 影像学特征分析 胸部CT采用西门子64排螺旋CT扫描，层厚及层间距为5 mm，由2 名资深放射科医师共同阅片、分析及诊断。观察肺结节的部位、密度、大小（最大径）、边缘（光滑、分叶、毛刺），内部及周边征象（血管集束征、空泡征、支气管征及胸膜凹陷征）。

1.4 TAAAs的水平检测 抽取静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min获取血清，超低温冰箱进行保存，酶联免疫吸附试剂盒（杭州凯保罗生物技术有限公司）测定7种TAAAs——抑癌基因53（P53）、蛋白基因产物9.5（PGP9.5）、性别决定基因家族2（SOX2）、肿瘤/睾丸G抗原7（GAGE7）、ATP结合RNA解旋酶（GBU4-5）、黑色素瘤抗原A1（MAGEA1）和肿瘤相关基因（CAGE）的水平。

1.5 统计学处理 应用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析。计数资料以[例(%)]表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 最终纳入216 例，男119 例，女97例，年龄23～76 岁，平均年龄(49.9±13.3)岁，其中60 例（27.8%）小于40 岁，吸烟者仅9 例，AIS 20 例（9.3%），MIA 196 例（90.7%）。

2.2 影像学特征 AIS和MIA的胸部CT表现为肺结节，结果显示：纯磨玻璃结节（pure ground glass opacity, pGGO）（非实性）189 例（87.5%），实性结节 11 例（5.1%），部分实性结节（混合密度）16 例（7.4%），其中多发结节14 例。肺结节的部位以右肺或者上叶居多，右肺128 例（59.3%），左肺88 例（40.7%），上叶138 例（63.9%），其中左肺上叶61 例、左肺下叶27 例，右肺上叶77 例、右肺中叶19 例和右肺下叶32 例。肺结节大小为(8.43±2.97)mm，小于6 mm结节56 例（25.9%），大于6 mm结节160 例（74.1%），其中大于10 mm结节38 例（17.6%），实性结节组（包括部分实性）大于磨玻璃结节组（P＜0.05），AIS和MIA两组的肺结节大小差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。191 例（88.4%）患者肺结节具有血管集束征（图1a-1c），表现为单个或多个血管聚集，血管位于结节边缘或穿行结节，25 例（11.6%）具有毛刺征（图1d），11 例（5.1%）具有空泡征（图1e-1f），6 例（2.8%）具有胸膜牵拉征（图1g），未见分叶征及支气管充气征。

表1 肺结节大小比较（±s）

表1 肺结节大小比较（±s）

组别 n 大小（mm） t值 P值病理 -0.355 0.723 AIS 20 8.20±2.28 MIA 196 8.45±3.04密度 -2.087 0.038磨玻璃 189 8.27±2.91实性或部分实性 27 9.53±3.25

图1 AIS和MIA的影像学特征。a：女，42 岁，MIA，TAAAs阳性，血管集束征；b：男，56 岁，AIS，TAAAs阳性，血管集束征；c：女，57 岁，AIS，TAAAs阴性，血管集束征；d：女，59 岁，MIA，TAAAs阴性，毛刺征；e：女，39 岁，MIA，TAAAs阴性，空泡征；f：男，71 岁，MIA，TAAAs阴性，空泡征；g：女，62 岁，MIA，TAAAs阳性，胸膜牵拉征； h：男，36 岁，MIA，TAAAs阳性，肺尖；i：女，26 岁，MIA，TAAAs阳性，肺尖。

表2 TAAAs水平

2.3 TAAAs水平结果 TAAAs阳性119 例（阳性率55.1%，但PGP9.5抗体全阴性），其中双阳性7例，三阳性1 例（表2）。统计学结果显示肺结节的大小（按6 mm和10 mm分层）、密度、部位与阳性率无关（P＞0.05），但磨玻璃结节阳性率比实性结节高（P＜0.05）（表3）。

3 讨论

肺癌的临床分期决定其最终的预后，ⅠB期5年生存率为68%，ⅣA-B为0%～10%，我们的研究中小于40 岁的患者60 例（27.8%），提示肺癌发生有年轻化趋势，相似于Jemal等[1-2]的研究，因此肺癌的早期诊断至关重要。基于对5万 例吸烟者的研究，推荐应用低剂量CT对高危人群（全美范围）进行肺癌筛查，结果显示恶性结节发生率1.1%，CT诊断的敏感度和特异度分别为93.8%和73.4%[6]，胸部CT已经成为肺癌筛查首要方式，因此本研究主要观察早期肺癌（AIS和MIA）的影像学特征，提高早期肺癌的诊断水平。

肿瘤性GGO病变病理分类多数为不典型腺瘤样增生、AIS和MIA，少数为浸润性腺癌[7]。当前，肺结节良恶性的判定主要依据美国放射及胸科放射协会制定的肺结节肺癌筛查指南，主要按结节大小分为4级，级别越高，恶性可能性越大，其中第4级又分为4A、4B和4X三个亚级[6]。3级结节指6 mm≤实性结节≤8 mm，部分实性结节≥6 mm（实性成分≤6 mm），非实性结节≥20 mm，1-3级结节恶性风险为1%～2%；4A级指8 mm≤实性结节≤15 mm，部分实性结节≥6 mm（且6 mm≤实性成分≤8 mm），非实性结节≥20 mm，结节的恶性风险小于15%；4B级指实性结节≥15 mm，部分实性结节的实性成分≥8 mm，结节恶性风险大于15%；4X级指3-4级结节，具有毛刺、1 年内非实性结节增大1倍、结节出现空泡或者伴有淋巴结肿大，均增加恶性风险[6]。McWilliams等[8]在加拿大和英国进行了一项肺结节良恶性预测模型的研究，发现恶性肺结节发生率分别为5.5%和3.7%，恶性的预测因素包括老年、女性、肺癌家族史、肺气肿、更大的结节、肺上叶、混合密度结节、较少的结节数量以及毛刺，而毛刺是一个主要的预测因素。2018年参照国内外研究结果制定了中国肺结节诊治的专家共识，其对良恶性的判断以结节大小和复杂数学公式进行恶性风险评估[9]，以上指南其临床实用性差。我们的研究结果发现AIS和MIA以pGGO为主要表现，而病理以MIA为主（90.7%），实性或混合密度结节可以是AIS和MIA，提示结节密度与具体的病理分类相关性差。进一步分析，结节大小为(8.43±2.97)mm，小于6 mm结节56 例（25.9%），大于10 mm结节38 例（17.6%），GGO占87.5%，提示结节大小和密度并非决定良恶性的主要因素。因此，我们认为目前国内外肺结节的诊断指南以结节大小和恶性风险系数对肺结节性质进行评估体系过于复杂，而且具有一定的局限性，比如指南将GGO大于20 mm归于1级，认为极低恶性风险与临床并不符合。McWilliam等[8]发现更大的结节恶性风险增高，但此研究中良性结节(4.1±3.1)mm，恶性结节(15.7±12.2)mm，结论与两组研究对象结节的大小相差较大有关，不适用于小于10 mm结节良恶性的评估。Heuvelmans等[10]研究发现肺结节数量与结节良恶性无关，需要单独评估每个结节。我们研究结果显示相比于毛刺（11.6%）和空泡（5.1%）较低的出现率，而不同表现形式的血管集束征（88.4%）是判定结节良恶性的关键因素。我们的研究结果显示恶性结节多见右肺或肺上叶，与McWilliams等研究[8]相似，推测可能与V/Q由上至下逐渐减低，致癌颗粒更多沉积上肺有关，同时观察到肺尖部的结节上述影像学特征不明显（图1h-1i），因此肺尖部位肺结节性质的评估需要更加谨慎。

表3 TAAAs阳性率比较

近年来TAAAs逐渐应用于肺癌的早期筛查，但相对于胸部CT高敏感度（93.5%），TAAAs敏感度仅有55.1%，阳性率与结节大小、密度以及位置无关。

综上，我们研究发现AIS和MIA以pGGO为主，肺结节良恶性的评估依据胸部CT影像学特征，结节大小、密度、数量并非决定良恶性的主要因素，特别是血管集束征在其中起关键作用，联合TAAAs检测，提高早期肺癌筛查的精准水平，改善肺癌总体预后。