加味生脉饮对DTC患者术后131I治疗时唾液腺保护的临床观察

武飞 安军 王士雨 范珍 刘冲

分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)是甲状腺癌的组织亚型，是内分泌系统多发恶性肿瘤之一，发病率较高，临床诊断与治疗不及时，容易发生淋巴结转移、骨转移等，累及周围器官[1-3]。目前医疗水平所能达到的DTC主流治疗方式为甲状腺全切术或近全切术[4,5]，同时术后进行清甲治疗，通常清甲方式为外放射放疗(EBRT)或化疗，以此减少DTC患者病灶复发、转移的几率[6]。采用EBRT方式进行清甲治疗时，通常为口服放射性碘(131I)达到治疗效果，但此种方式最大的限制为口服131I必致唾液腺功能障碍[7]，严重影响着患者的术后恢复期的生存质量[8]，即便如此，131I治疗仍是DTC治疗方式的首要选择。唾液腺与甲状腺均存在钠碘同向转运体(NIS)，当DTC患者口服131I进行清甲治疗时，131I会被唾液腺与甲状腺同时吸收，在唾液腺中浓聚的131I，会破坏唾液腺的排泌功能。清甲治疗后，由于131I对唾液腺的破坏，DTC患者长期处于低生活质量状态，切实提高甲状腺癌患者术后恢复速率及生活质量是甲状腺癌治疗领域中值得研究的方向[9]。临床治疗中，通常使用柠檬酸、维生素C刺激患者分泌唾液，以达到保护唾液腺的效果[10,11]；此外，有学者通过中药干预治疗的手段对行甲状腺切除术患者进行唾液腺保护的研究[12]；中药汤剂也被证实对甲状腺癌患者术后甲状腺功能、免疫功能恢复，以及临床症状的改善发挥积极治疗作用[13]，本研究通过观察加味生脉饮辅助维生素C对DTC患者术后清甲治疗时对唾液腺的保护作用，评价此方案进行DTC临床治疗的可行性，并为此治疗方案推广应用提供科研基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2019年12月在本院核医学科就诊的DTC患者86例，需要进行清甲治疗；据肿瘤淋巴结转移(tumor node metastasis，TNM)分期，肿瘤淋巴结转移Ⅱ期47例，Ⅲ期39例；患者均进行甲状腺全切术或近全切术后，随机分为对照组与观察组(随机数字表法)，每组43例。对照组男16例，女27例；年龄18～65岁，平均年龄(41±14.39)岁；包括甲状腺全切术36例，近全切术7例；TNMⅡ期26例，Ⅲ期17例。观察组男18例，女25例；年龄 16～65岁，平均年龄(42±14.82)岁；包括甲状腺全切术33例，甲状腺近全切术10例；TNMⅡ期22例，Ⅲ期21例。2组患者一般资料比较，具有可比性；本研究经医院伦理委员会审批，已通过可进行观察试验。

1.2 诊断标准 参照人民卫生出版社《内科学》中分化型甲状腺癌临床诊断标准进行诊断。参照中国标准出版社《中医临床诊疗术语国家标准(证候部分)》，结合分化型甲状腺癌患者常见临床表现，拟定中医证候诊断标准。

1.3 纳入标准 (1)符合上述1.2项下有关DTC诊断标准；(2)经颈部B超检查、CT检查、甲功八项检查、术前针吸活组织检查及术后病理检查确诊为DTC患者；(3)已完成甲状腺全切或次全切手术；(4)肿瘤淋巴结转移确认为Ⅱ期、Ⅲ期；(5)近期没有服用本研究以外的其他药物进行治疗；(6)患者知晓本研究用药方案，自愿参与并签署知情同意书；(7)通过医院伦理委员会审核。

1.4 排除标准 (1)有头颈部放射治疗史，非首次接受131I治疗；(2)合并其他唾液腺疾病或结缔组织疾病者；(3)并发其他良恶性肿瘤疾病者；(4)并发血液系统、免疫系统病变者；(5)过敏体质或对本研究药物具有过敏史者；(6)并发肾、肝、心等脏器功能障碍或严重病变者；(7)患有严重精神疾病者；(8)患有全身严重性疾病者；(9)存在长期口干情况者。

1.5 治疗方法 治疗前4周停用甲状腺素片，禁碘，排除治疗禁忌症。对照组根据患者病灶转移情况确定131I剂量，用碘范围100～200 mCi，服碘后口服醋酸泼尼松，10 mg/次，3次/d，5 d(根据患者临床症状个体差异调整用药天数)；所有患者服用碘后需大量饮水，服药后当天非睡眠状态每2小时含服1次维生素C片，10 mg/次，1 d后按照3次/d含服维生素C片，服碘5 d后恢复服用甲状腺素片；观察组在对照组治疗的基础上，服碘后联合加味生脉饮辅助治疗；加味生脉饮组方：红参20 g，麦冬15 g，山药15 g，甘草10 g，知母10 g，五味子15 g，以上药物加水煎煮，煎至300 ml，口服1剂/d，分早晚2次，饭后温服。

1.6 观察指标 (1)临床症状积分：包括疼痛、酸、肿胀、口干、味觉异常、口苦、口气、龋齿、吞咽困难、恶心/呕吐等临床症状，每项满分10分，总分100分；(2)生命质量评分：采用世界卫生组织生存质量测定量表简表进行评价，包括生理、心理、独立性、社会功能、环境、精神6个维度，单维度总分0～20分，分数越高越理想；(3)唾液腺功能指标：DTC患者治疗前1 d和治疗后3个月静脉注射99mTcO4-5mCi，进行唾液腺核素动态显像，在第30分钟时，使患者饮入柠檬汁5 ml，继续采集至40 min，结束显像采集，采用计算机ROI技术勾画唾液腺双侧腮腺双侧颌下腺感兴趣区，分别计算左右腮腺、左右颌下腺30 min摄取分数(UR30)、排泌时间(EP)、排泌率(ER)、排泌分数(EF)、最大浓聚率(MAR)、腮腺酸刺激后最大排泌率(MSR)；(4)涎腺炎发生率：1年期复查时对2组患者进行慢性涎腺炎发生率调查，并统计评价。

2 结果

2.1 临床症状观察 2组DTC患者甲状腺切除术前后临床症状评分评价比较，包括疼痛、酸、肿胀、口干、味觉异常、口苦、口气、龋齿、吞咽困难、恶心呕吐等临床症状，每项满分10分，总分100分。治疗前对照组与观察组评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组评分高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组DTC患者临床症状积分比较 n=43,分,

2.2 生命质量评分 治疗前，对照组和观察组患者生命质量评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组生命质量评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组DTC患者生命质量评分比较 n=43,分,

2.3 唾液腺功能指标评价 治疗前，对照组与观察组腮腺、颌下腺的MAR、MSR差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，对照组与观察组腮腺的MAR、MSR差异有统计学意义(P<0.05)。对照组与观察组的左右腮腺、左右颌下腺的UR30治疗前水平较为接近，服碘治疗后急剧下降，观察组下降幅度小于对照组；EF、EP的变化趋势与UR30类似；治疗前后，对照组与观察组ER值无明显变化，其中观察组治疗后左右腮腺、左右颌下腺得ER值更为均一。见表3、4。

表3 2组DTC患者MAR、MSR比较

2.4 涎腺炎发生率 对照组、观察组1年期慢性涎腺炎发生率分别为27.91%、11.63%，差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

3 讨论

近年来,甲状腺癌的发病率正在逐年上升,临床上以DTC较常见,约占甲状腺癌的90%；目前,主要治疗以手术为主,国内外公认治疗DTC最有效的方法为外科手术+术后131I+甲状腺激素抑制治疗的联合方案；利用放射性碘放射出的高能β射线清除DTC术后残留的隐匿甲状腺组织或转移灶,能有效阻止病变的复发和转移,降低甲状腺癌的复发率,提高治疗的成功率,可以显著提高患者的生存率,取得显著的临床效果[19]。但131I能释放β射线，β射线具有一定的放射性，射程为2 mm,因此辐射不仅限于甲状腺内，而是会累及毗邻组织，大剂量长期的131碘治疗可能会损伤到唾液腺[20]。DTC行手术治疗后第1次131I清除残余甲状腺治疗1年后,大约20%的唾液腺发生功能受损,131I对腮腺的损伤较颌下腺更严重[21]。有研究证实，不同剂量131I治疗对甲状腺癌细胞的杀伤效应及对唾液腺功能的影响存在差异，检测到接受小剂量组、中剂量组、高剂量131I治疗的甲状腺癌患者的癌组织中细胞凋亡率、细胞周期、促癌基因和抑癌基因的表达以及唾液腺功能差异显著，低剂量组、中剂量组和高剂量组的细胞凋亡率以及G0/G1期细胞数目增多,S期和G2/M期细胞数目减少,BRAF、Livin、MCM7、CDK2表达量降低,CCNG2、PTEN表达量增加，中剂量组和高剂量组的细胞杀伤效应优于低剂量组,且中剂量组和高剂量组的细胞杀伤效应无差异，低剂量组、中剂量组和高剂量组双侧腮腺、双侧颌下腺的UI和SR降低，低剂量组和中剂量组对唾液腺的损伤效应弱于高剂量组，唾液腺受损情况与131I的应用剂量有一定的相关性，口干症状的出现与唾液腺中、重度功能受损数目呈正相关[22]。

表4 2组DTC患者腮腺、颌下腺UR30、EF、EP、ER比较

表5 2组DTC患者涎腺炎发生率比较 n=43

甲状腺癌术后131I治疗有助于提高患者生命质量,但会对唾液腺功能带来一定损伤，并最终导致放射性涎腺炎，主要是甲状腺摄碘的基础是有钠/碘转运体(sodium iodide symporter,NIS)表达，除甲状腺外，唾液腺、乳腺也有NIS的表达，因此唾液腺也可摄取碘，与甲状腺不同的是，唾液腺没有甲状腺过氧化物酶，不能进一步合成甲状腺激素，所以唾液腺摄取的碘会洗脱，碘被唾液腺摄取后，经导管间毛细血管浓聚在小叶间导管上皮细胞内，之后分泌至小管管腔，进而随唾液分泌进入口腔，唾液腺中的碘浓度为血清中碘浓度的30～40倍，当DTC进行131I清甲治疗时，由于治疗剂量较大，被唾液腺摄取的131I有可能对唾液腺造成放射性损伤，因此唾液腺损伤是DTC患者131I治疗后常见的并发症之一，即为放射性涎腺炎[23]。放射性涎腺损伤可以出现猛性龋、进食困难、口腔黏膜疾病、味觉丧失、牙周炎等症状,长期会引起消化功能紊乱、营养不良等全身疾病,严重降低了长期生存者的生活质量[24]。从唾液腺摄碘的原理可知，碘经过唾液腺内毛细血管进入小叶导管上皮细胞，然后分泌至小管管腔，所以理论上来说，如果能够加速唾液分泌，就可以加速唾液腺中131I的排出，从而减少唾液腺所受的照射，临床上常用的方法就是服用酸性物质(如维生素C、柠檬汁等)来促进唾液分泌，所以出现唾液腺损伤之前，可采取一定的应对措施将风险降低到最小，131I治疗后多吃酸性食物，以促进唾液分泌，同时需要大量饮水，减少131I对腮腺的影响[25]。

生脉饮诸药相合，一补一清一敛，共奏益气复脉，养阴生津，润肺止咳之功，具有益气复脉，养阴生津之功效，用于气阴两亏，心悸气短，脉微自汗[25]。本研究添加山药、甘草、知母三味，缓平淡之性，补脾益肺而不嫌其峻猛，养阴生津又不惧其滋腻，可视为平补剂，在方中与麦冬共为臣药[26]。131I在杀伤癌细胞的同时，伤阴造成阴虚，恶性肿瘤患者正气不足，痰淤内结，正不胜邪，应养阴与清热并重，活血化瘀，补益脾肾，加味生脉饮可扶正祛邪，清热生津，增强机体御邪能力[27]。

上述研究中，通过观察加味生脉饮辅助维生素C对DTC患者术后清甲治疗时对唾液腺的保护作用，以及通过对临床症状改善情况、生命质量评分、唾液腺功能指标、涎腺炎发生率等指标的评价分析，得到观察组临床症状积分、生命质量评分、唾液腺功能、涎腺炎发生率等方面差异均能证实加味生脉饮可在DTC患者术后清甲治疗时对唾液腺进行有效保护，降低疾病复发几率，增强机体免疫能力，减少不良反应发生率。因此，采用加味生脉饮辅助维生素C对DTC患者术后通过131I进行清甲治疗时达到保护唾液腺目的的方案可行性良好，可推广应用，希望随着医学技术的不断发展,甲状腺癌治疗技术日益完善。