131I 致分化型甲状腺癌患者唾液腺辐射损伤及其防治的研究进展

仝慧敏 杨素云 程艳

山西医科大学第一医院核医学科，太原 030001

131I 治疗是DTC 患者术后综合治疗（包括清甲治疗、辅助治疗和清灶治疗）的主要方法之一，其疗效确切且安全有效，目前已被广泛应用。131I 清除残留甲状腺、潜在DTC转移灶及远处转移灶是基于甲状腺细胞和DTC 细胞存在钠碘同向转运体（sodium iodide symporter, NIS）的表达，而在一些非甲状腺组织（如胃黏膜、泪腺和唾液腺等，尤其是唾液腺的纹状管）中也存在着丰富的NIS 蛋白[1]。Krcalova 等[2]的研究结果显示，DTC 患者术后行131I 治疗后，唾液腺的摄取和排泌功能均受到不同程度地损伤，其发生率为46.0%～78.1%。减少131I 对DTC 患者唾液腺的辐射损伤，切实提高其生存质量尤为重要。我们综述了DTC 患者术后行131I 治疗对唾液腺的辐射损伤及其防治的研究进展。

1 131I 治疗DTC 致唾液腺辐射损伤

人体内有3 对大唾液腺（腮腺、颌下腺、舌下腺）和一些散落于口腔黏膜的小唾液腺。正常成年人每日的唾液分泌量为1 000～1 500 ml。在自然非刺激状态下，颌下腺和腮腺的唾液分泌量分别占总量的65%和30%，其余5%由舌下腺及一些小唾液腺分泌；在刺激状态下，腮腺的唾液分泌量占比增加，颌下腺的唾液分泌量占比减少，但二者之间不存在线性关系。无论在自然非刺激状态还是刺激状态下，颌下腺的唾液分泌量总是最多的[3]，这也是颌下腺较腮腺不易受到辐射损伤的原因之一。

唾液腺的辐射损伤主要取决于唾液腺内的累积放射性，即由NIS 介导的131I 摄取与唾液分泌清除之间的净结果。La Perle 等[1]采用SPECT/CT 显像评估123I 的累积放射性，以此研究NIS 活性与唾液分泌清除间的关系，结果显示，NIS 主要表达于唾液腺的横纹肌导管内，颌下腺具有较高的唾液清除率，其NIS 表达较腮腺高，但123I 累积放射性较低，这表明腮腺与颌下腺之间的累积放射性存在显著的动力学差异。

唾液腺辐射损伤是DTC 患者术后行131I 治疗的常见不良反应，且其发生率和唾液腺损伤严重程度均存在一定的剂量依赖性。彭东等[4]根据肿瘤生存质量调查表评估131I 对DTC 患者术后生存质量的影响，结果显示，不同剂量的131I 对其腮腺、颌下腺的摄取及排泌功能均有不同程度地影响，其中高剂量（5.55～7.40 GBq）131I 对患者的影响尤为明显。唾液腺的辐射损伤包括急、慢性唾液腺炎，其中腮腺炎的发生率最高。急性唾液腺炎多发生于131I 治疗后48 h至1 周，表现为唾液腺区（主要为腮腺）的疼痛、肿胀；慢性唾液腺炎多发生于131I 治疗后数月至1 年，主要表现为唾液腺的排泌功能障碍（唾液分泌量减少、持续性口干、口腔功能紊乱、口味改变、龋齿和严重口臭等），为暂时性或永久性唾液腺辐射损伤。因此，有必要在131I 治疗前后对唾液腺的功能进行多次客观评价[5]。王澎等[6]的研究结果显示，唾液腺的功能损伤可能会出现一种中间状态，即患者唾液腺的基本分泌功能未出现明显变化，且日常生活中未出现明显主观不适，但其储备功能已受到一定程度地损伤，主要表现为DTC 患者术后行131I 治疗后，其唾液分泌量可恢复至治疗前水平，但需从血液中摄取更多131I 才能实现，这实际上是唾液腺的一种自我代偿表现。Pawar 等[7]从超微结构水平研究131I 治疗性照射对新西兰兔腮腺的辐射损伤，以此模拟人类的131I 治疗条件，结果显示，131I 暴露组新西兰兔腮腺内出现明显浆液性腺泡细胞随机变性、脂肪变性、坏死以及超微结构的破坏性改变，且其损伤程度明显高于对照组，这表明131I 治疗会导致动物腮腺受到辐射损伤。Grewal 等[8]发现，约39%的DTC 患者在131I 治疗后1 年内会出现至少1 种唾液腺不良反应，且这些患者在7 年后仍出现唾液腺不良反应的风险为5%～13%。由于DTC 患者具有极高的生存率，因此保护好其唾液腺的功能尤为重要[9]。综上，在接受131I 治疗的DTC 患者随访期间，应重视唾液腺功能障碍的发生[10]。

2 唾液腺辐射损伤的防治

2.1 酸刺激剂

临床医师常嘱患者含服酸性食物，或给予酸刺激剂（如维生素C）刺激其唾液排出，减少131I 在唾液腺内的滞留时间，从而减轻131I 对唾液腺的辐射损伤。但酸刺激剂也会使唾液腺的血流量增加，导致唾液腺对131I 的摄取升高，从而加重其辐射损伤。目前，酸刺激剂是否对唾液腺有确切的辐射损伤保护作用及其最佳给予时间尚存在争议。

为了探究维生素C 的最佳给予时间，Nakada 等[11]做了一项前瞻性研究，选取行131I 治疗的DTC 术后患者255 例，分别于口服131I（剂量为3.87～3.96 GBq）后1 h（116 例，A组）、24 h（139 例，B 组）嘱患者吮吸柠檬糖果，结果显示，A 组患者唾液腺炎、口干、味觉功能减退或丧失的发生率明显高于B 组，唾液腺对131I 的摄取一直持续到131I 治疗后24 h 才达到稳定状态，因此，早期给予维生素C 会加重唾液腺辐射损伤。Jentzen 等[12]的研究结果也显示，早期给予酸刺激剂会加重唾液腺的辐射损伤。然而，朱玉泉等[13]发现，131I 治疗后2 h 给予酸刺激剂，其急性唾液腺辐射损伤的发生率明显低于131I 治疗后12 h、24 h 给予酸刺激剂的患者；Van Nostrand 等[14]发现，131I 治疗后2 h给予酸刺激剂可明显减少腮腺的131I 剂量，可使唾液腺的辐射损伤程度减轻。因此，DTC 患者行131I 治疗期间，应给予酸刺激剂，以减轻唾液腺的辐射损伤。酸刺激剂已被列入131I 治疗DTC患者的常规治疗方案中[15]。

2.2 抗氧化剂

硒是人体内必需的一种微量元素，通过硒蛋白发挥作用。近年来，人们逐渐意识到硒对甲状腺的重要性并不亚于碘。Puspitasari 等[16]的研究结果显示，硒制剂可明显减轻恶性肿瘤患者接受外照射时产生的不良反应。Son 等[17]做了一项前瞻性研究，将DTC 患者分为硒补充组（8 例）和对照组（8 例），通过唾液腺动态显像定量分析131I 治疗前后唾液腺功能参数的变化，结果显示，硒补充组患者的双侧颌下腺分泌功能减弱，对照组患者腮腺、颌下腺的摄取和排泌功能均减弱，在131I 治疗期间补充硒能有效减少DTC 患者唾液腺的辐射损伤。但此项研究的样本量较少，硒补充剂对DTC 患者唾液腺的辐射损伤保护作用还需大样本量研究结果证实。

维生素E 是一种抗氧化剂，其可通过清除自由基、增加抗氧化物酶活性来减少正常细胞受到的辐射损伤。Abedi 等[18]发现，维生素E 作为一种有发展前景的辐射损伤防护剂，可能也适用于接受放疗的头颈部恶性肿瘤患者。维生素E等抗氧化剂对接受131I 治疗的DTC 患者具有良好的辐射损伤保护作用。Rosário 等[19]通过测定DTC 患者血浆中8-异构前列腺素F2α（8-epi-PGF2α）的浓度评估131I 治疗引起的氧化应激损伤，以及补充维生素C、维生素E 和硒等抗氧化剂后对这一反应的影响，结果显示，131I 治疗后，实验组8-异构前列腺素F2α 浓度升高的水平较对照组明显降低，这提示抗氧化物的补充有助于减少131I 治疗导致的氧化应激损伤。Upadhyaya 等[20]在DTC 患者行131I 治疗前1 周至131I 治疗后1 个月内给其补充维生素E，结果显示，131I 治疗后，对照组患者双侧腮腺摄碘水平降低，维生素E 补充组患者腮腺、颌下腺的摄碘和排泌水平均有不同程度地升高，这说明维生素E 对行131I 治疗的DTC 患者的唾液腺具有明显的辐射损伤保护作用。马丹等[21]的网状Meta 分析结果显示，维生素E 是行131I 治疗的DTC 患者颌下腺排泌功能的首选辐射损伤防护剂，但因入选文献有限，故其研究结果仍需谨慎对待。

2.3 口腔微环境

人在健康状态下的口腔内环境呈碱性；在疾病状态下，由于唾液分泌量减少、口腔耐酸菌的过度繁殖等均导致口腔pH 值降低，口腔内溶菌酶的活性减弱，从而产生一系列口腔问题[22]。碳酸氢钠（简称NaHCO3）对口腔微环境具有重要作用，Cabrera-Jaime 等[23]的研究结果显示，NaHCO3溶液具有预防及控制口腔真菌感染、减轻口腔干燥感和消除口腔臭味等功效，且其配制方法简单、价格低廉、操作便利，因此，NaHCO3溶液作为口腔护理液被广泛应用于各类患者（如恶性肿瘤行放化疗患者、免疫力低下患者和白血病患者等）的口腔护理中。对于131I 治疗后的DTC 患者，唾液腺的辐射损伤常表现为唾液腺区的肿胀、疼痛，唾液分泌量的减少、味觉改变及口臭等不适。Manley[24]的研究结果显示，疾病可导致味蕾细胞内的离子水平失衡，而NaHCO3溶液中的碳酸氢根（）有助于调节离子水平平衡，从而改善味觉。但是，目前尚无相关文献报道NaHCO3与131I 治疗后的DTC 患者的唾液腺功能是否有关。

人体在正常情况下，腮腺分泌大量唾液经腮腺导管排入口腔，具有协助消化及冲洗自洁的作用；在疾病状态、机体免疫力低下或唾液分泌功能障碍时，致病菌经由导管逆行至腺体而发生炎症。当头颈部恶性肿瘤患者行放疗时，辐射对唾液腺造成损伤，导致唾液分泌量减少、天然免疫屏障作用减弱，此时牙结石内含有的细菌进一步增加了唾液腺逆行感染的概率。龈上洁治术可清除牙结石，控制口腔菌斑，改善口腔卫生，减少逆行性腮腺炎或颌下腺炎的发生，对老年牙周炎也具有确切疗效[25]。朱轩智和赵蕾[26]的研究结果显示，甲状腺功能减退与牙周疾病存在一定的相关性。DTC 患者行131I 治疗前的甲状腺功能减退和131I 对唾液腺的辐射损伤是否会导致DTC 患者腮腺炎、牙周炎等发病率增高，以及龈上洁治术与行131I 治疗的DTC患者的唾液腺功能是否有关等，目前尚缺乏相关的前瞻性研究，值得进一步探讨。

2.4 细胞保护剂

氨磷汀是一种有机硫磷酸盐，作为一种细胞保护剂，可保护正常细胞免受辐射损伤，也是美国食品药品监督管理局批准的唯一一种临床上用于预防口干症的辐射损伤防护药物，被广泛应用于行外放疗的头颈部恶性肿瘤患者。而氨磷汀对行131I 治疗的DTC 患者的唾液腺是否有保护作用目前尚有争议。Bohuslavizki 等[27]将患者分为使用氨磷汀的试验组和未进行特殊处理的对照组，结果显示，试验组患者未出现口干等症状，对照组患者出现相应症状且唾液腺功能减退，这表明氨磷汀对131I 治疗后的DTC 患者的唾液腺辐射损伤具有良好的保护作用。Ferraiolo 和Veitz-Keenan[28]的研究结果显示，氨磷汀未表现出明显的唾液腺保护作用。氨磷汀的全身给药具有局限性且会导致严重的不良反应（包括血压快速下降、恶心及治疗窗口狭窄等）。Varghese 等[29]的研究结果显示，唾液腺的导管后局部给药可在细胞水平上显著提高辐射防护效果，且减少了全身给药导致的不良反应。综上，氨磷汀是否能减轻行131I 治疗的DTC 患者唾液腺的辐射损伤，目前尚无一致意见，且有效的给药途径也无统一标准。

2.5 胆碱能受体激动剂

与酸刺激剂功能类似，胆碱能受体激动剂可通过刺激胆碱能神经，促进唾液腺分泌唾液，以达到保护唾液腺的作用。此类药物以毛果芸香碱为代表，用于保护头颈部恶性肿瘤放疗患者的唾液腺，但其确切疗效尚存在争议。Silberstei[30]首次将毛果芸香碱应用于行131I 治疗的DTC 患者，结果显示，毛果芸香碱试验组与安慰剂对照组患者的唾液腺辐射损伤程度无显著差异；然而，2 组患者均使用了酸刺激剂等常规保护措施，故其可能会对试验结果产生一定干扰。Haghighatafshar 等[31]的研究结果显示，口服131I 后48 h，毛果芸香碱对腮腺内的131I 含量没有显著影响；毛果芸香碱试验组与安慰剂对照组患者主观症状（口干、口味改变、龋齿等）的发生率差异无统计学意义。目前，胆碱能受体激动剂并未作为常规唾液腺的辐射损伤保护剂应用于行131I 治疗的DTC 患者。

2.6 其他

通过腮腺按摩、口服131I 后嘱患者多饮水等措施加速唾液的分泌及排出，也可在一定程度上减轻131I 对唾液腺的辐射损伤。目前，此类研究数据较少，按摩频率及方法也无统一标准。在动物研究、头颈部恶性肿瘤外放疗的护理过程中，冷敷腮腺对唾液腺的保护作用非常有效[32]，然而此方法在临床上尚未得到推广，且无相关的研究数据支持。

3 小结与展望

131I 治疗DTC 导致患者唾液腺功能障碍的发生率较高，对患者的生存质量和身心健康均产生一定影响，目前已引起广泛关注。各种唾液腺辐射损伤防护剂各有利弊，其确切疗效局限且尚无大样本量研究数据支持。尽管国内外相关研究者已做了多项研究与探讨，但尚未形成规范统一的治疗方案。综上所述，确切有效的唾液腺辐射损伤防护剂仍是目前131I 治疗的难题之一，不同唾液腺辐射损伤保护剂的联合应用是否能为DTC 患者提供个性化的治疗方案，仍需临床医师不断探索和验证。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明仝慧敏负责文献的收集与整理、综述的撰写；杨素云负责框架的设计、综述的审阅；程艳负责命题的提出、最终版本的修订