达格列净治疗2型糖尿病并冠心病患者的临床效果及对患者凝血功能的影响

辛 丽

辽宁省鞍山市中心医院心内科，辽宁鞍山 114000

2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）是一种代谢性疾病，患者长期存在高血糖、胰岛素抵抗、血脂异常、内皮损伤、纤溶改变等，多可导致各脏器的大血管和微血管病变，其中冠心病（coronary heart disease，CHD）是T2DM 患者常见的大血管病变，严重危害患者身体健康[1]。调查显示，T2DM 患者心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD） 患病率为6.9%～40.8%，其中CHD 患病率为4.7%～37.0%，院内CVD 死亡率为5.6%～10.8%，与没有CVD 的患者相比，住院T2DM 患者因CVD 导致的医疗费用增加50%以上[2]。目前临床常用的降糖药物在降糖方面具有良好的效果，但是很少具有显著的心血管益处[3]。达格列净是国内首个钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i），通过抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收增加肾脏葡萄糖的排出而发挥降糖作用，可以降低心血管死亡和心力衰竭再入院率，对心血管结局的预防和治疗已显示出有利的效果[4]。但达格列净对于T2DM 并CHD 患者（type 2 diabetes coronary heart and disease，T2DM/CHD）作用的研究较少。本研究选取鞍山市中心医院收治的86 例T2DM/CHD 患者作为研究对象，通过在T2DM/CHD 患者中的随机对照研究，旨在探讨达格列净治疗T2DM/CHD患者的临床效果及对患者凝血功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年6月至2021年3月鞍山市中心医院收治的86 例T2DM/CHD 患者作为研究对象，根据随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组各43例。对照组中，男25 例，女18 例；年龄53～78 岁，平均（60.71±5.61）岁；T2DM 病程1～16年，平均（6.73±2.86）年。观察组中，男21 例，女22 例；年龄50～82 岁，平均（61.25±6.37）岁；T2DM 病程2～19年，平均（7.02±3.37）年。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经鞍山市中心医院医学伦理委员会审核及同意，患者均知晓本研究情况并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：患者同时符合CHD 诊断标准[5]及T2DM诊断标准[6]；患者的CHD 和T2DM 病程均超过3 个月。排除标准：其他类型糖尿病；糖尿病酮症酸中毒或高渗状态患者；凝血系统功能障碍患者；心、肾功能异常患者；甲状腺功能异常患者；恶性肿瘤、心肌病或心力衰竭患者；既往有冠状动脉支架置入或旁路移植手术病史者；长期服用影响凝血功能的药物者；对本研究药物过敏者。

1.3 治疗方法

两组患者均控制饮食，制定运动计划，进行降压、调脂及抗血小板等药物治疗。

1.3.1 对照组 对照组患者应用盐酸二甲双胍（山西好医生制药有限公司，生产批号：1420656，规格：0.25 g）治疗，0.5 g/次，餐中或餐中即刻口服，2～3 次/d。

1.3.2 观察组 观察组患者在对照组基础上加用达格列净片（阿斯利康制药有限公司，生产批号：2007243，规格：10 mg）治疗，10 mg/次，晨起口服，1 次/d。

两组均持续用药3 个月。

1.4 观察指标及评价标准

采集两组患者治疗前后的血样，应用7180 全自动生化分析仪（日本日立）检测空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）检测。应用酶化学发光法测定两组患者治疗前后的空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）水平。采用RAC-050 型全自动凝血分析仪（中国雷杜）检测凝血酶时间（thrombin time，TT）、部分活化凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）。采用酶联免疫吸附法检测两组患者治疗前后的D-二聚体（D-dimer，D-D）、免疫浊度法检测纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血糖、血脂指标的比较

两组患者治疗前的FPG、HbA1c、FINS、TG、TC、HDL-C、LDL-C 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的FPG、HbA1c、FINS、TG、TC、LDL-C水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组患者的HDL-C 高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的血清FPG、HbA1c、FINS 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的HDL-C 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后血糖、血脂指标的比较（±s）

表1 两组患者治疗前后血糖、血脂指标的比较（±s）

组别 FPG（mmol/L） HbA1c（%） FINS（mmol/L） TG（mmol/L） TC（mmol/L） HDL-C（mmol/L） LDL-C（mmol/L）对照组（n=43）治疗前治疗后t 值P 值观察组（n=43）治疗前治疗后t 值P 值9.26±1.75 7.96±0.85 4.382＜0.001 9.65±1.56 7.56±0.85 7.714＜0.001 14.83±1.65 11.21±1.15 11.803＜0.001 5.08±0.83 4.13±0.61 6.048＜0.001 7.52±0.91 5.93±0.67 9.226＜0.001 1.09±0.35 1.43±0.38 4.316＜0.001 7.03±1.15 3.73±0.78 16.544＜0.001 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值9.33±1.62 6.81±0.71 9.343＜0.001 0.192 0.848 6.809＜0.001 9.57±1.28 6.87±0.51 12.850＜0.001 0.260 0.796 4.565＜0.001 14.62±1.73 10.23±0.96 14.550＜0.001 0.576 0.566 4.290＜0.001 5.01±0.76 2.38±0.35 16.152＜0.001 0.408 0.684 16.317＜0.001 7.48±0.86 4.09±0.56 21.611＜0.001 0.209 0.835 13.818＜0.001 1.07±0.26 1.82±0.57 7.850＜0.001 0.301 0.764 3.733＜0.001 7.09±1.37 2.61±0.52 20.048＜0.001 0.330 0.742 7.834＜0.001

2.2 两组患者治疗前后凝血功能指标的比较

两组患者治疗前的TT、PT、D-D、FIB 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的D-D、FIB 低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组患者的TT、PT 长于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的D-D、FIB 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的TT、PT 长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后凝血功能指标的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后凝血功能指标的比较（±s）

组别 APTT（s） PT（s） D-D（mg/L） FIB（g/L）对照组（n=43）治疗前治疗后t 值P 值观察组（n=43）治疗前治疗后t 值P 值23.02±3.18 27.23±2.52 6.511＜0.001 11.27±1.65 12.86±0.73 5.124＜0.001 1.86±0.79 1.32±0.56 3.657＜0.001 7.16±1.23 5.02±0.87 9.314＜0.001 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值23.73±3.82 31.95±2.37 11.990＜0.001 0.937 0.352 8.947＜0.001 10.93±1.76 13.75±0.51 10.092＜0.001 0.924 0.358 2.542 0.013 1.81±0.62 0.77±0.31 9.838＜0.001 0.326 0.745 5.635＜0.001 7.11±1.35 2.51±0.32 21.741＜0.001 0.180 0.853 17.756＜0.001

3 讨论

T2DM 患者由于血糖长期升高和胰岛素抵抗引起血管内皮功能障碍，加剧了氧化应激反应，平滑肌细胞、细胞内黏附分子及蛋白、趋化因子、骨形态发生蛋白、 血小板等多种类型的细胞结构和功能发生变化，加速血管损伤和动脉粥样硬化[7]。二甲双胍是T2DM 的一线治疗药物，随着胰岛β 细胞功能减退，许多患者显示出不耐受或血糖控制效果不佳，从而增加相关微血管和大血管并发症的风险，需要与其他降糖药物联合治疗[8]。SGLT2i 是一种新型的降糖药物，可通过改善心脏能量代谢、 减少氧化应激和炎症反应、逆转内皮功能障碍、减少泡沫细胞形成和防止血小板活化、改善早期血流动力学等机制改善动脉粥样硬化的进展，降低大血管并发症的风险[9]。

本研究结果显示，治疗后，两组患者的FPG、HbA1c、FINS、TG、TC、LDL-C 水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组患者的HDL-C高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的血清FPG、HbA1c、FINS 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的HDL-C 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示与单纯二甲双胍治疗相比，达格列净联合二甲双胍治疗T2DM/CHD 患者，血糖控制效果更佳，同时对改善血脂和胰岛素水平有明显优势，降低心血管疾病的危险因素，减轻糖尿病血管病变的进展[10]。达格列净因其降糖机制作用机制与胰岛β 细胞的功能及组织对胰岛素的敏感性无关，对胰岛β 细胞具有保护作用，因而不会继发耐药[11]。陈春燕等[12-13]研究表明，达格列净联合二甲双胍治疗糖尿病较单纯的应用二甲双胍治疗在降血糖、血脂以及调节胰岛细胞功能方面具有更好的效果，有助于改善机体胰岛素抵抗状态，对于调节胰岛细胞功能具有更好的作用。

T2DM 患者常有高血糖、胰岛素抵抗及高脂血症等代谢紊乱，引起血管内皮细胞损伤，导致凝血系统被激活，血小板功能异常及凝血和抗凝血功能障碍，纤溶系统活性降低，患者处于血液高凝状态[14-16]。T2DM/CHD 患者常伴有纤维蛋白溶解异常和血液高凝状态[17-20]。本研究结果显示，治疗后，两组患者的D-D、FIB 低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组患者的TT、PT 长于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的D-D、FIB 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的TT、PT 长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示达格列净可通过有效控制血糖、血脂水平改善机体血液高凝状态，降低血栓栓塞事件发生率和死亡率。这在既往的文献中鲜少被提及，其具体作用机制还有待进一步研究。张耀颐等[21]研究显示，达格列净可通过缓解T2DM 合并颈粥样硬化患者机体低度炎症状态，改善血管炎症浸润及糖脂代谢，稳定斑块，对血管起到保护作用。

综上所述，达格列净治疗T2DM/CHD 患者疗效确切，在改善患者血糖、血脂、机体高凝状态方面具有明显优势。但本研究纳入样本量偏小，且均来自鞍山地区，对研究结果的推广性和普遍性有一定影响。本研究随访时间较短，在以后的临床工作中可能还需要工作者们总结上述经验，不断增加研究的样本量，延长随访时间，以进一步探讨达格列净治疗T2DM/CHD 患者的临床效果及对患者凝血功能的影响