欧美中原料药变更管理的研究和探讨

冯生光 苏 兰

变更管理是制药企业质量管理的重点，贯穿产品的整个生命周期。我国的《药品生产质量管理规范》（2010年修订）[1]中第十章第四节变更控制描述如下：企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更在得到批准后方可实施。美国食品药品监督管理局（FDA）的药品生产质量管理规范（GMP）法规[2]中的变更管理要求：任何影响药品性质、纯度、质量、均一性的变化都应经过有关部门的批准。欧盟GMP法规[3]中的变更管理表述为：变更要进行评估，变更实施前需要考虑通知药监部门或得到其批准；变更实施后要确认达到既定的目标，变更实施后生产的产品满足预期的质量要求。

1 变更分类的管理

原料药生产企业起草的变更管理文件一般将变更分为3类：微小变更、中等变更、重大变更。本文将探讨中美欧三地变更管理指南的不同要求，指导原料药生产企业完善内部变更管理文件，确保其文件可以满足不同国家和地区的药政法规要求，企业变更管理符合GMP的要求。

我国的《药品上市后变更管理办法》[4]和《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》[5]关于原料药变更目前描述清晰。变更分类：报告类变更（微小变更），备案类变更（中等变更）和审批类变更（重大变更）。报告类变更指基本不产生影响和风险的变 更，变更后即可执行，持有人应当在年度报告中报告，年度报告涵盖销售、上市后研究、风险管理等内容。备案类变更指可能有中等程度影响和风险的变更，持有人应上报所在地省级药品监督管理局备案后实施，其中境外生产药品变更在国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）备案。审批类变更指可能有重大影响和风险的变更，持有人应以补充申请方式，报国家药品监督管理局药品审评中心批准后实施。

欧洲药品管理局（EMA）药品批准后变更指南[6]和欧洲药品质量管理局（EDQM）的原料药欧洲药典适应性证书（CEP）变更管理指南[7]明确原料药变更分类和要求。变更大小分类：年度通知（AN）、即时通知（IN）、微小（MIN）、主要（MAJ）。该分类是依据欧盟法令1234/2008已上市人用和兽用药品的变更管理分类（IA-IAIN/IB/II）进行定义的。微小变更（IA类变更）：对产品质量、安全、有效性影响较小或无影响的变更。中等变更（IN及IB类变更）：IN类，对于需要对有关药品进行持续监督的微小变更，应立即提交通知；IB类，既不属于IA类的微小变更，也不属于Ⅱ类主要变更或扩大批准范围的变更。重大变更（Ⅱ类及扩大上市许可范围或扩大批准范围）：Ⅱ类的重大变更是指并非扩大批准范围的，可能对有关药品的质量、安全或疗效产生重大影响的变更。扩大上市许可范围或扩大批准范围是指附件一中所列的并满足其规定条件的变更。欧盟类别变更分类：行政类变更、质量变更、传染性海绵状脑病（TSE）变更。行政类变更类似于我国许可证的管理，但欧洲对于原料药没有强制GMP符合性检查的要求，基本不会被官方要求强制检查，尤其是仿制药的原料药，但要做好随时接受欧洲官方检查的准备，极大缩短了产品变更的周期。另外欧洲在TSE方面比较重视，尤其对于动物来源产品。

FDA在亚硝胺杂质事件之后，也多次强调原料药工艺等变更研究的重要性，其批准后变更指南[8]包含了原料药部分的变更具体要求。变更分为：微小变更（AR）：指在申请获得原始批准日期前后的60 d内，或在双方约定的日期申请提交年度报告。报告必须包括根据第514.8（b）（4）条定义的生产和控制上的微小变更，或没有发起任何变更的声明；以及根据已批准的稳定性方案或承诺，在商业批次或生产批次中得出的稳定性数据。中等变更（CBE-30/CBE-0）：CBE-30要求在使用了该变更的药物分销前至少提前30 d提交补充说明，CBE-0可在变更实施后立即执行。重大变更（PAS）：需要在应用了该变更后生产的药物分销前提交补充说明并获得批准。

结合各个国家的变更指南要求，各国变更分类都可以归结为小中大三类变更，变更分类后对于申报的要求也大同小异，欧盟EMA多一种即时申报的变更，类似于中国药监局的许可证登记事项的变更。但欧洲局EDQM在其变更指南的开篇提到的不属于即时通知类变更和重大变更的都按照小变更（中等变更）对待。我国变更要求是，对于不能确认的变更类别向省级药监局确认变更类别，增加了变更管理的难度。我国的国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的原辅包备案平台要求原辅包统一进行平台管理的政策和省级局备案政策不统一。

2 药学变更管理

我国的药学变更研究指南中原料药部分包含：生产工艺的变更主要指变更合成路线（如延长/缩短合成路线，变更起始原料等）、变更生产条件、变更物料控制/过程控制及其他可能影响产品质量的变更。对于原料药产品质量影响比较大的杂质研究部分，列举一系列的指南，包含ICH系列指南[9]，《化学药物杂质研究的技术指导原则》《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》。重大变更包含的内容：1）合成路线缩短或发生变化；2）最后一步反应及之后的生产工艺等发生变化；3）变更可能影响原料药关键质量属性的工艺参数；4）增加重新加工工艺；5）起始原料、中间体质量控制、过程控制等标准降低可能导致原料药的杂质谱、关键理化性质发生变化；6）变更原料药生产工艺中的设备，可能导致原料药杂质谱或关键理化性质发生变化；7）无菌原料药灭菌工艺和除菌过滤器孔径发生变化；8）其他可能导致原料药杂质谱和关键理化性质发生变化的情况。变更后的生产批量在原批准批量10倍之内为小变更，10倍以上为中等变更。变更储存条件是重大变更，延长有效期为中等变更。

欧盟CEP变更管理，质量部分的变更，重大变更主要内容包含：1）起始物料和中间体工艺重大变更导致的原料药质量标准发生变化。2）生物制品原料药的起始物料变更，无菌制剂批量变更、植物来源原料药植物来源地发生变更。3）为控制关键工艺参数新增加中控标准，扩大或删除影响最终产品质量的中控指标。4）扩大或删除成品标准限度，影响最终产品质量。5）改变无菌产品的内包装。6）变更原产品设计空间，或引入一个新的设计空间。7）有TSE风险的相关物料其来源部位或来源国家发生变化，其他影响TSE风险的场地工艺等发生变化。

美国FDA变更管理，涉及重大变更的主要内容包含：FDA重点强调风险评估，强调任何引起杂质概况的变化，引起固体制剂原料药物理性质的变化都要慎重对待。1）最后一次溶解后的工艺和设备变化。2）使用不同原理工艺或不同设备来降低原料粒度。3）起始物料的重新定义导致原料药杂质概况的变化。4）设施、设备、批量变化导致的重大变更。5）起始物料、中间体、原料药质量标准变化导致的重大变更。6）引入新的工艺路线，变更一步或多步工艺路线，工艺路线中引入返工。7）多重变更导致的重大变更。

我国的变更强调和药监部门的沟通，尤其是和持有人所在地省级药品监督管理局的沟通，以确认变更的类别。欧盟EMA的变更指南比较详细，详细描述了所有的重大变更类别，其余未在指南中明确列出的变更都归类于中等变更范畴，可操作性较强。FDA的变更指南更加灵活多变，强调利用ICH指南等进行风险评估确认对产品质量的影响，对于制剂质量和疗效的影响，确定最终的变更类别。

3 场地变更和综合变更

场地变更通常涉及面较广，属于综合变更，涉及工艺、设施设备、标准、批量等的变更，而且要关注场地变更前后人员变化带来的产品质量变化。

原料药场地变更要关注变更前后的产品质量一致性[10-12]，场地变更通常会涉及设备变更和产品批量的变化，从而进一步引起工艺和质量标准发生变化。重点关注精制工序以及后续的物理处理工序的变化导致的原料药物理性质的变化，包括堆积和敲击密度、粒度、晶型的变化，这些指标通常不包含在日常标准中，易被忽略，而且这些变化可能会引发制剂产品的质量发生重大变化，需要进行评估，在FDA的原料药变更指南中，使用了大量的篇幅来介绍这部分的变更可能引发的后果。

场地变更引发的设备变更，尤其是设备材质的变更，比如搪瓷釜更换为不锈钢设备，需要详细研究设备变更引发的产品质量变化，尤其是杂质分布的变化。

化学合成的原料药工艺，随着社会进步，尤其是最近环境健康安全（EHS）要求的变化，绿色化学和微反应、连续生产的提出，都需要对原料药工艺进行进一步的研究和更新。这种综合变更通常涉及的范围较广，通常首先需要按照新申报一个原料药的思路进行工艺、杂质、物理性质等全方面的研究，同时对比分析变更前后的质量一致性，以便于评估对于制剂产品是否有影响。

综上所述，原料药的变更作为变更管理的重要环节，需综合欧美中的变更指南和工厂的变更管理文件，建议国家药品监督管理局逐步单独起草原料药变更管理指南，支持制药企业原料药工艺的变更申请，解决目前因原料药垄断、短缺等原因引起的制剂产品价格波动和产品短缺，鼓励原料药企业引进绿色化学和微反应等新技术，不断采用新工艺提高产品质量和降低成本，充分参与国际竞争，实现国内外原料药工艺和质量的一致性。目前变更申报过程中，欧盟和美国的原料药重大变更周期基本在6个月左右，中国重大变更因为涉及许可证管理和后续的现场核查，实际变更用时远大于法规说明的3个月，如果涉及现场检查，变更周期基本会长达2年，建议优化流程，解决原料药变更的后顾之忧。