利拉鲁肽联合二甲双胍对2型糖尿病伴肥胖患者血清NLRP3炎症小体水平、心肌损伤标志物和胰岛素抵抗的影响

王晨菲，张 洁，罗 荔

0 引言

随着我国老年化趋势加剧，2型糖尿病已逐渐成为威胁我国人民生命安全的重要卫生问题。调查数据显示，肥胖群体2型糖尿病发病风险明显高于体重正常群体[1]。2型糖尿病伴肥胖患者采用运动、饮食等多种生活方式干预措施不仅能够减重，对糖尿病病情进展也有延缓作用[2]。部分患者应用运动、饮食等方式进行体重控制虽然短期效果显著，但是长期疗效不佳，针对这些患者，有研究者提出应该采用药物控制体重及血糖[3]。二甲双胍作为改善患者血糖水平、减少糖尿病并发症的药物，在治疗糖尿病上效果显著[4]。利拉鲁肽具有改善血糖水平、下调患者体重、加快胰岛β细胞再生作用，可用于治疗肥胖与糖尿病[5]。本研究探讨利拉鲁肽联合二甲双胍对2型糖尿病伴肥胖患者血清NLRP3炎症小体水平、心肌损伤标志物和胰岛素抵抗的影响，以期为2型糖尿病伴肥胖患者的药物治疗提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料 以我院2017年6月至2019年6月收治的80例2型糖尿病伴肥胖患者作为研究对象，纳入标准：①参照相关诊断指南[6]确诊为2型糖尿病的患者；②并发肥胖，诊断参照《2013美国心脏协会/美国心脏病学院/美国肥胖学会关于成人超重与肥胖管理指南解读》[7]中对应标准，体重指数(BMI)超过28 kg/m2；③肝、肾、心脏等重要器官功能正常；④患者均知情并同意参与本研究。排除标准：①对研究中所用药物过敏；②伴恶性肿瘤者；③入组前近1个月出现糖尿病急性并发症者；④参与研究期间服用影响血糖药物或者减肥药者。本研究获得医院伦理委员会批准。按照随机奇偶数分组要求将患者分为联合组与对照组，均为40例，分别采用利拉鲁肽联合二甲双胍以及单纯二甲双胍进行治疗。联合组男23例，女17例；年龄49～78岁，平均(62.81±13.32)岁；BMI 28.3～34.6 kg/m2，平均(30.22±2.16)kg/m2；糖尿病病程2～6年，平均(3.19±1.09)年。对照组男20例，女20例；年龄45～80岁，平均(62.79±14.81)岁；BMI 28.9～37.5 kg/m2，平均(30.82±2.79)kg/m2；糖尿病病程1～7年，平均(3.54±1.19)年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 对照组采用二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司；国药准字J20120010，规格：0.5 g×30片)进行治疗，1.0 g/次，bid，疗程4个月。联合组在对照组用药基础上加用利拉鲁肽[诺和诺德(中国)制药有限公司；国药准字J20160037，规格：3 ml:18 mg(预填充注射笔)]进行治疗，以0.6 mg为起始剂量皮下注射，每天1次，注射至少1周后将剂量调整为1.2 mg，依据患者降糖情况，在用药至少1周后将剂量上调至1.8 mg(日剂量不超过1.8 mg)，疗程为4个月。治疗期间定期监测患者血糖水平，随后在开始用药第1周、第2周、第4周、第8周、第12周以及第16周进行随访，按照患者血糖水平调整用药。

1.3 观察指标 治疗总有效率、治疗前后的血清NLRP3炎症小体、心肌损伤、血糖指标、胰岛素抵抗及肥胖相关指标、不良反应。①血清NLRP3炎症小体、心肌损伤：心肌损伤指标包括肌红蛋白(MYO)、肌钙蛋白I(cTnI)、磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)，在治疗前后收集患者晨起空腹静脉血进行离心处理，离心后采用Western法以及化学发光法测定血清NLRP3炎症小体、心肌损伤指标水平。②血糖指标、胰岛素抵抗：治疗前后测定患者空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、餐后2 h血糖(2hPGF)，分别应用己糖激酶法、液相离子交换层析法以及己糖激酶法进行测定，血清中空腹胰岛素水平应用化学发光法进行测定，依据测定结果计算胰岛素抵抗指数。③肥胖相关指标：包括BMI、体重、臀围、腰围，在治疗前后测定患者上述指标水平，应用立柱式身高计以及双标尺杠杆体重秤分别测定患者身高与体重，并计算BMI值。应用同一皮尺进行腰围与臀围测定，患者处于直立、腹部放松以及双臂自然下垂状态，以患者髂嵴与肋中线肋弓下缘之间连线中点水平位置进行腰围测定；双腿与双臂分别处于并拢直立以及自然下垂状态，应用皮尺测定背后臀大肌以及耻骨联合处水平位置最凸处以获得臀围大小。④不良反应：包括低血糖、恶心、腹泻、呕吐、腹胀。

1.4 评价标准[8]疗效评价：显效为与治疗前比较，FPG、2hPGF水平减少超过40%，HbAlc减少至正常范围，体重减少至标准体重±20%以内；有效为与治疗前比较，FPG与2hPGF水平减少超过20%，HbAlc减少超过10%，体重下降，超过标准体重2 kg，但是均未达至显效标准；无效为血清FPG、HbAlc、2hPGF未见减少，或者减少水平未至有效标准。总有效率为显效率与有效率之和。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较 联合组治疗总有效率明显高于对照组(95.00%vs.75.00%，P<0.05)，见表1。

表1 两组患者疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后血清NLRP3炎症小体、心肌损伤比较 两组患者治疗后血清NLRP3炎症小体与MYO、cTnI、CK-MB等心肌损伤指标明显下降(P<0.05)，治疗后联合组患者血清NLRP3炎症小体与MYO、cTnI、CK-MB等心肌损伤指标显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血清NLRP3炎症小体、心肌损伤比较

2.3 两组患者治疗前后血糖指标、胰岛素抵抗水平比较 对照组患者治疗前后FPG、HbAlc、2hPGF、胰岛素抵抗指数等指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后联合组患者FPG、HbAlc、2hPGF、胰岛素抵抗指数等指标低于治疗前与治疗后对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后血糖指标、胰岛素抵抗水平比较

2.4 两组患者治疗前后肥胖相关指标比较 对照组患者治疗前后BMI、体重、臀围、腰围等肥胖相关指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后联合组患者BMI、体重、臀围、腰围等肥胖相关指标显著低于治疗前以及治疗后对照组(P<0.05)，见表4。

2.5 两组患者不良反应发生率比较 联合组与对照组治疗后不良反应发生率比较，差异无统计学意义(12.50%vs.17.50%，P>0.05)，见表5。

表5 两组患者不良反应发生率比较[例(%)]

3 讨论

糖尿病发生与胰岛素水平异常所致血糖升高有关，其发生导致机体脂代谢紊乱，进而使患者预后不佳[9]。研究显示90%以上的糖尿病患者为2型糖尿病，而肥胖是2型糖尿病发生的重要危险因素，2型糖尿病伴肥胖患者多存在高胰岛素血症、高血糖以及多种糖尿病血管并发症[10]。有研究者提出，对于2型糖尿病伴肥胖患者在控制血糖水平的同时也要积极控制患者体重[11]。

目前，临床上用于治疗2型糖尿病伴肥胖的药物主要是二甲双胍，其可以通过减少胰岛素抵抗来提高胰岛素敏感性、下调血糖水平[12]。裘静英等[13]研究显示，2型糖尿病伴肥胖主要与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能异常有关，因此对于此类患者需改善胰岛β细胞功能。二甲双胍对胰岛β细胞功能改善作用较小，而利拉鲁肽可以有效减少胰岛β细胞功能损伤，促进胰岛β细胞分化以及增殖，进而改善胰岛β细胞功能[14]。本研究中，对照组患者采用单纯二甲双胍治疗，联合组采用二甲双胍与利拉鲁肽进行治疗，结果显示，治疗后，联合组患者FPG、HbAlc、2hPGF、胰岛素抵抗指数等指标水平显著低于对照组，表明两种药物联合对血糖水平以及胰岛素抵抗改善作用显著。利拉鲁肽可以有效控制胃排空、提高患者饮食时饱腹感、减少进食量，同时刺激胰岛β细胞大量释放胰岛素，进而达到下调血糖水平的目的。Tamborlane等[15]的研究对象为2型糖尿病儿童和青少年，其将利拉鲁肽以1.8 mg/d的剂量添加到二甲双胍中进行治疗，在52周内有效改善血糖水平。孙娜等[16]则认为利拉鲁肽改善血糖水平以及减轻胰岛素抵抗主要通过减少肠促胰岛素活性，减少胰高血糖素形成，进而减少胰岛β细胞对葡萄糖的影响，下调血糖水平。另一项研究显示，利拉鲁肽注射治疗使糖尿病伴肥胖患者内脏脂肪组织显著减少，反映β细胞功能的β-指数明显改善，血清胰岛素样生长因子水平明显上升，提示利拉鲁肽可能通过改善β细胞功能以及内脏性肥胖而纠正糖代谢紊乱[17]。除血糖控制外，减重同样为2型糖尿病伴肥胖患者的重要治疗目标之一。本研究中治疗后联合组患者BMI、体重、臀围、腰围等肥胖相关指标显著低于对照组。利拉鲁肽半衰期长，皮下注射给药后可在机体内长时间发挥作用，使患者长时间内保持饱腹感，减少饮食量，进而达到减重目的。另一项研究比较了利拉鲁肽与利昔那肽作为二甲双胍补充物的效果，结果显示，利拉鲁肽在改善及控制患者血糖方面效果更佳，而两者在减重方面效果相似[18]。Abbas等[19]的研究中比较了二甲双胍、西格列汀和利拉鲁肽对糖尿病肥胖大鼠降糖及减重的效果，发现3种药物均可通过纠正血清脂肪细胞因子水平改善血糖状态和胰岛素抵抗，但利拉鲁肽对于体重减轻作用更显著。机体长时间处于高血糖状态会导致患者体内炎症因子水平异常，心肌血氧利用存在障碍，糖异生情况加重，进而导致心肌细胞代谢异常而出现心肌细胞受损。治疗后联合组患者血清NLRP3炎症小体与MYO、cTnI、CK-MB等心肌损伤指标显著低于对照组，表明采用二甲双胍联合利拉鲁肽治疗可有效降低血清NLRP3炎症小体水平，减轻心肌损伤。Chen等[20]的研究显示，利拉鲁肽治疗2型糖尿病比二甲双胍能更有效地降低非酯化游离脂肪酸和可溶性血管细胞黏附分子-1水平，认为这可能与利拉鲁肽增强胰岛素分泌能力、抑制血管炎性细胞因子和对抗动脉粥样硬化有关。江思瑜等[21]则认为利拉鲁肽可以通过介导二脂酰甘油/蛋白激酶C信号通路，减少氧化应激以及多元醇等形成，下调Toll样受体4/核因子-κB途径下游蛋白分支水平，进而影响机体炎症因子水平。联合组患者血糖水平明显改善，胰岛素抵抗缓解，体重减轻，NLRP3炎症小体与心肌损伤指标明显改善，且治疗总有效率明显高于对照组。二甲双胍与利拉鲁肽联合用药时，仅出现低血糖、恶心、腹泻等并发症，未见严重并发症，联合组与对照组治疗后不良反应发生率比较，差异无统计学意义，显示联合用药并不会增加用药不良反应，安全性较好。

综上，2型糖尿病伴肥胖患者采用二甲双胍联合利拉鲁肽治疗可以有效下调血清NLRP3炎症小体水平，减轻心肌损伤，改善机体胰岛素抵抗，对于患者血糖水平的维持以及减重效果显著。