神经精神药理学治疗药物监测共识指南：2017版

2022-03-12 11:15李文标

实用药物与临床 2022年1期

关键词：血药浓度神经剂量

李文标

译者果伟34，贺静34，鲍爽34，路钊34，牛梦溪34，阮灿军34，臧彦楠34，王勇35，张玲34，刘辰庚34，李洁35

审校汤宜朗36,37，王传跃34，王刚34

0 引言

背景

既往60年来，针对精神疾病和神经疾病的治疗，已经发现和开发出了200余种药物可供使用[89]。这些药物对于神经精神障碍和症状的治疗是有效而必不可少的。尽管已经取得了巨大的医学价值和经济效益，然而许多患者的疗效并不能使患者和医生满意[6,8,709,1206]。因此在将临床研究专注于新药开发的同时[953，954]，越来越多的证据表明，改进现有药物的使用方式可能也会给患者带来实质性的好处[75,190,248,267,1080]。此外，现有药理学知识与临床应用之间仍然存在一道鸿沟[1094]。“精准医学”便是跨越这道鸿沟的新的桥梁。它着眼于患者的个体差异，并建立了指导临床实践的证据基础[229]。治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring,TDM)是精准医学领域的一种患者管理工具[565]。TDM通过综合考虑血药浓度定量测定结果、药物特性和患者特征，针对不同患者个体，进行量体裁衣式的剂量调整。运用TDM指导神经精神药物治疗的主要原因是患者在药代动力学方面所存在的个体差异[957,960]。药物在剂量几乎相同的情况下，不同个体体内的稳态药物浓度可以相差20倍以上，其原因可能是由于患者在病情、年龄、合并用药和遗传方面的不同，导致药物在吸收、分布、代谢、排泄方面的差异[96,328,518,520,568,569,651]。同一种药物的不同剂型也会因吸收程度和吸收方式的不同而影响体内药物浓度。TDM通过定量测定血浆或血清中药物浓度来进行患者个体的剂量滴定，以便获得最佳的疗效、更好的耐受性，同时还可以降低中毒和不良反应的风险。此外，TDM还具有提高神经精神药物治疗成本-效益的巨大潜力[13,894,961,1204,1267]。尽管TDM的潜力巨大，但是药品说明书(Summaries of Product Characteristics,SPC)中有关TDM的信息与医学研究证据之间仍然存在很多不一致。即使是研究得很成熟的药物，如阿米替林或氯氮平，药品说明书中有关TDM的信息也寥寥无几[1020,1221]。对于很多神经精神药物来说，血药浓度的定量分析已经成为临床常规。TDM用于抗癫痫药[912]、三环类抗抑郁药[826]、老的(第一代或典型的)和新的(第二代或非典型的)抗精神病药物[928]和情感稳定剂[233]治疗的益处均已得到证实。对于情感稳定剂锂盐，由于其治疗窗狭窄，TDM已成为其标准治疗方案中必不可少的部分[230,463,707]。

然而，只有将TDM充分整合到临床治疗过程中，才能更好地体现TDM在优化药物治疗方面的益处。系统性研究表明，目前TDM在神经精神疾病治疗中的应用并不令人满意[231,462,725,1077,1272,1346]。TDM的不当使用会造成实验室资源的浪费，同时错误的结果还有可能误导临床决策[204]。一项有关三环类抗抑郁药在大学附属医院精神科应用情况的研究表明，大约有25%～40%的TDM申请填写不完整，还有20%错误的剂量调整是由不当的结果解释造成的[1272,1346,1347]。其他的典型错误还有非稳态采样，以及誊写申请单时的笔误。对抗抑郁药和情感稳定剂TDM的研究进一步揭示了TDM不合理使用的现象[757,758]。对于抗癫痫药物TDM，已经发现有一半的申请是不恰当的[1077]。

图1 从处方剂量到药物效应受多种因素影响导致显著的药代动力学和药效学差异

在这样的背景下，神经精神药理学与药物精神病学协会(Arbeitsgemeins- chaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie，AGNP)的TDM专家组于2004年发表了精神科治疗药物监测实用指南，并包含有基因分型的建议[82]。2011年，指南更新，内容大大扩展，增加了许多药物，特别是神经系统药物[524]。该指南已被许多实验室和临床医生广泛采纳。初版指南已被文献引用300多次[1048]。该指南已被翻译成德语[453,521]、匈牙利语[523]、法语[85]、意大利语[522]和中文。2011年以来，TDM的知识得到了很大发展，同时也越来越被人们所接受，因此AGNP的TDM专家组对其进行了再次更新。

制订本指南的目的

本指南阐述的是精神科和神经科治疗药物监测理论和实践的相关问题。第一部分阐述的是神经精神药物血药浓度监测的理论问题；第二部分阐明TDM的指征，以及剂量优化应依据的血药浓度参考范围；第三部分阐述了正确实施TDM的过程，包括从申请开始直至做出维持还是改变原治疗方案的临床决策的全过程。

为了改进TDM的实施过程，本指南着重阐述以下几个问题：

· 阐明精神科和神经科实施TDM的指征；

· 阐述实施TDM必要性的推荐等级；

· 阐明治疗参考浓度范围(治疗窗)和剂量相关参考浓度范围的概念，供实验室引用及临床医生使用；

· 阐明实验室警戒浓度，即当血浆药物浓度过高并可能造成潜在危害时，需立即通知临床医生的血药浓度；

· 有关结果解释服务的建议和帮助；

· 有关将TDM与遗传药理学检测相结合的建议；

· TDM结果解释所需的药代动力学参数。

制订本指南的过程

新版指南由AGNP跨学科的TDM专家组共同制订。专家组成员来自德国、瑞士、奥地利和意大利，包括精神科医师、神经科医师、心理治疗师、药理学家(包括一名通过认证的药理学专家)、生物化学家、药学家和化学家，工作在大学附属医院，或专门从事疾病治疗的医院或研究所。

此次更新采纳了既往AGNP共识指南[82,524]和其他有关神经精神药物的指南和建议[536,587,715,869,889-891,912,928,932,1304]中公布的数据。系统的文献检索主要来自PubMed和药品说明书，并且对药理学期刊和临床化学期刊进行了手工检索，以寻找TDM相关信息。对2 000多篇文章进行了评价。最后，选取了其中约1 400篇文章用于此次更新。以检索词清单[drug AND concentration AND (blood OR plasma OR serum)]对已发表资料进行提取和分析。文献检索主要集中在血清、血浆或血液的治疗相关药物浓度和剂量相关药物浓度。针对TDM结果的解释服务，采纳或重新计算了细胞色素P450酶(CYP)底物性质和代谢物与原药比值(MPR)的信息。此外，还搜索了可能与药代动力学药物相互作用有关的药物和食物成分的CYP诱导和抑制特性。此次更新最终采纳的数据由五次专家会议和往来电子邮件确定。

新版指南列出了154种神经精神药物的治疗参考浓度范围。新增加了25种药物的治疗参考浓度范围，包括左旋米那普仑、噻奈普汀、维拉佐酮、伏硫西汀、依匹哌唑、卡利拉嗪、洛沙平、鲁拉西酮、N-脱烃基喹硫平、布瓦西坦、艾司利卡西平、吡仑帕奈、瑞替加滨、苯海拉明、多西拉敏、γ-羟基丁酸、美达西泮、莫达非尼、异丙嗪、扎来普隆、海洛因、吗啡、纳美芬、尼古丁和罗替高汀。对18种药物的治疗参考浓度范围进行了修订，包括安非他酮、米那普仑、帕罗西汀、阿立哌唑、阿塞那平、氟哌噻吨、丙硫喷地、非尔氨脂、托吡酯、劳拉西泮、替马西泮、唑吡坦、多奈哌齐、加兰他敏、丁丙诺啡、双硫仑、哌甲酯和3-O-甲基多巴。

本指南特别关注到剂量相关浓度(Dose-related Concentration,DRC)因子的计算，以便求算剂量相关参考浓度范围。这些指标区分于治疗参考浓度范围独立使用，以便区分是否属于药物依从性问题，还是药物相互作用导致的个体药代动力学异常，药物弱代谢或超快代谢，或肝、肾功能的改变。这个概念由Haen及其同事们提出[471]，并被2011版共识指南所采纳，用于83种神经精神药物[524]。此次更新对其进行了修订，扩展到133种神经精神药物，其中29种包含其代谢物。

1 药代动力学与遗传药理学

1.1 药代动力学方面

1.1.1 神经精神药物的吸收、分布和消除大多数神经精神药物具备下列药代动力学共性：

· 胃肠道吸收良好，血药浓度达峰时间为1～6 h；

· 全身生物利用度差异大，从5%到近100%；

· 由血浆快速分布至中枢神经系统，脑中的水平大多高于血液中的水平；

· 表观分布容积大，大约在10～50 L/kg之间；

· 血中稳态谷浓度低，精神药物0.1～500 ng/ml之间；神经药物可达20 μg/ml；

· 主要通过肝脏代谢消除；

· 消除半衰期多为12～36 h；

· 治疗剂量下呈线性药代动力学，日剂量加倍，血药浓度也会加倍；

· CYP450酶和UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)是主要代谢酶系。

但在上述药代动力学共性之外还存在一些例外情况。如阿戈美拉汀、文拉法辛、曲唑酮、反苯环丙胺、吗氯贝胺、喹硫平、卡巴拉汀和齐拉西酮的消除半衰期都较短(约2～10 h)，而阿立哌唑和氟西汀的消除半衰期则很长(阿立哌唑72 h，氟西汀及其活性代谢产物去甲氟西汀3～15 d)。氨磺必利、米那普仑、美金刚、加巴喷汀或舒必利不经或很少一部分经肝脏代谢，而主要通过肾脏消除，对于肝损伤的患者来说，这些药物具有优势。帕罗西汀呈非线性药代动力学特征，因为它的一个代谢产物可以不可逆地与其代谢酶结合，使其失活，最终导致其自身代谢被抑制[108]。

许多神经精神药物使用的都是其外消旋体，而且它们的立体异构体在药效学和药代动力学方面都存在很大差异[88,1104]。但到目前为止，只有美沙酮和哌甲酯这两种外消旋体药物引入了活性立体异构体检测进行TDM[68,322]。外消旋美沙酮的主要活性异构体是(R)-美沙酮，而L-哌甲酯(即左旋哌甲酯)是外消旋哌甲酯产生治疗作用的主要成分。氟哌噻吨口服制剂应用的是1∶1比例的顺式和反式立体异构体(分别是Z-和E-的异构体)，而其长效制剂癸酸氟哌噻吨则只含有顺式异构体。只有后者具有药理学活性，这与其和多巴胺(以及5-羟色胺)受体的亲和力有关。临床研究结果显示，顺式-氟哌噻吨(α-氟哌噻吨；Z-氟哌噻吨)的临床效应强于其反式异构体[83]。在用于研究和一些特殊情况下，诸如西酞普兰、氟西汀、文拉法辛、帕利哌酮或阿米替林应该考虑母药和代谢产物立体异构体的检测。

神经精神药物血药浓度个体内和个体间的差异(如药代动力学差异)主要源于药物代谢酶活性的差异。酶活性随年龄增长而降低[651]，同时也会受到肝、肾疾病的影响。多数精神或神经药物都经Ⅰ相代谢，包括氧化(如羟化、去烷基化、氧化为N-氧化物、S-氧化为亚砜或砜)、还原(如羰基还原为仲醇)和水解反应[81]。Ⅰ相反应主要由细胞色素P450酶(CYP)催化。它们是一个包含亚铁血红素辅基的蛋白质大家族，其功能是电子转移链上的终末氧化酶。P450这个词是由带有一氧化碳的还原态CYP酶在450 nm下有最大的光谱吸收这个特性而来。由CYP催化的Ⅰ相反应的主要作用是引入极性更强的基团，以利于Ⅱ相结合反应的发生，与极性基团如葡萄糖醛酸基或磺酸基结合。对于母药结构中具有特殊官能团的神经精神药物来说，羟基(例如奥沙西泮、劳拉西泮)和N-H官能团(例如奥氮平)的葡萄糖醛酸化都是基本的代谢途径。根据一级结构(氨基酸序列)的不同，它们被分为18个CYP基因家族和43个亚家族。众多基因簇编码了人类57个预测功能基因和58个假基因[1344]。催化神经精神药物最重要的同工酶有CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5(见表1)[59，1344，1351-1353]。许多CYP基因非常易于突变。就像后文中会详细解释的那样，CYP酶的基因多态性是个体间血药浓度差异大的主要原因，这使得血药浓度测定尤为重要。

表1 参与神经精神药物代谢和分布的酶和外排转运体

续表1

其他酶系也可能是决定药物作用和毒性的代谢性关键因素[73]。比如醛酮还原酶(AKRs)，作为AKR大家族的成员，催化内源性和外源性化合物的醛、酮官能团还原。目前已发现13种人类AKR蛋白[73]。研究显示，醛酮还原酶可将齐拉西酮还原为它的二氢衍生物[93]，将纳曲酮还原为纳曲醇[152]。又如单胺氧化酶的亚型MAO-A和MAO-B，可以立体选择性地使西酞普兰经脱氨反应生成表观无活性的酸性代谢物[1007]。

实际上，越来越多针对特异性底物的Ⅱ相酶被鉴定出来。异构酶与其底物的亲和性也多有重合之处[245,878]。由此对TDM产生的影响目前尚不清楚。

药物主要在肝脏代谢，只有一小部分在肝外组织，如小肠粘膜或者脑组织进行代谢[94,402,803]。

当合并使用的药物是药物代谢酶的抑制剂或诱导剂(见表2和表3)，且合并用药是被抑制或被诱导的酶的底物时，便可能发生药代动力学上的药物相互作用。许多相互作用是在TDM中被偶然发现的，或者是在对TDM数据进行回顾性分析时被发现的[183,502,918,974,1054,1055,1259]。在众多环境因素中，吸烟与作为CYP1A2酶的底物的药物具有高度相关性[336,343]。CYP1A2酶被烟草中的成分(多环芳烃类化合物，而非尼古丁)所诱导，而这种诱导作用是剂量依赖性的。当每天吸烟1～5、6～10和>10支时，CYP1A2酶的活性分别增加1.2、1.5和1.7倍[342]。停止吸烟3 d后，酶的活性恢复到基线水平。因此，必须考虑吸烟的影响，特别是当每日吸烟量大于10支时[343]。当服用的药物依靠CYP1A2酶代谢时，如氯氮平[133,1232]、度洛西汀[375]或奥氮平[1357]，在停止重度吸烟后，应该在TDM的指导下降低服药剂量。

表2 与药物代谢相关的CYP酶抑制剂

表3 参与药物代谢和分布的酶和外排转运体的诱导剂

除了与I相、II相代谢相关的酶以外，药物转运体在药物分布动力学中也扮演着重要角色[161,301,1214,1320]。它们是位于细胞膜的ATP结合盒式(ATP-binding cassette,ABC)转运蛋白，其功能是作为外排转运子保护机体免受外源性生物因子的侵袭。对许多神经精神药物来说，ABC转运体，尤其是ABCB1基因编码的产物P糖蛋白(P-gp)、ABCC1所编码的多药耐药蛋白(MRP)和ABCG2所编码的乳腺癌耐药蛋白已经被认定为是药物分布动力学的决定性因素(见表1)[1320]。ABC转运蛋白的底物药物先通过被动扩散进入细胞，然后通过ATP依赖性构象改变，将药物外排至细胞外。P糖蛋白在血脑屏障和小肠上高度表达，所以在控制药物进出特定器官中发挥着重要作用[1320]。动物实验证明，P糖蛋白控制了许多抗抑郁药或抗精神病药如去甲替林、西酞普兰或利培酮在脑中的生物利用度[303,1157,1215]。P糖蛋白功能高会导致药物浓度低，进而导致治疗无效，而P糖蛋白功能低则与高药物浓度及耐受性问题相关[111,146,147,160,263,850,978,1217]。与CYP酶相似，ABC转运体也存在多基因变异[1320]。另外，ABC转运体的表达也会受病理生理应激因素、外源性物质、激素、饮食等因素的影响而以多种方式上调或下调[809]。

有报道认为,神经精神药物在药代动力学方面存在性别差异[9-11,762,1088,1107,1127,1340]，可能主要是因为雌激素对药物吸收、分布、代谢、排泄的影响[256,656]。然而，研究结果尚不一致，临床意义尚不清楚。尽管依照药代动力学原理，体重应该是决定服用特定剂量药物后血药浓度水平的主要因素，但一些研究却表明，体重的影响远低于药代动力学原理预测的水平[9,1088,1226]。该领域仍有待进行系统性研究。

1.1.2 血中药物浓度图2显示的是口服某种药物后的药时曲线。稳态时，在一定时间范围内药物的吸收和消除相等。药物浓度存在日内波动，尤其是消除半衰期短(<12h)的药物。同时，药物浓度也依赖于给药方案(如剂量)，这一点在TDM结果解释中必须加以考虑[1134]。绝大多数药物的TDM都以稳态谷浓度(Cmin，即固定剂量治疗至少4～6个半衰期后的浓度)为标准。实际工作中谷浓度样本的采集时间应该恰好是下一次服药前。谷浓度采样与服药后其他时相采样相比较，实际采样时间与最佳采样时间的偏差对结果的影响较小，这是因为一次用药周期的末段(β-消除相的末段)药时曲线相对平缓。

治疗参考浓度范围是通过临床研究将稳态谷浓度与临床效应进行关联分析确定的。一个常见的问题是，血样可能采集于用药周期的不同时间点，有可能导致对血药浓度的错误解释，过高估计不良反应的发生，而实际的谷浓度要低很多，对于采样时间不准确的情况没有可用的参考浓度。如下所述，应该推算出预期谷浓度。

图2显示，血中药物浓度依赖于剂量的选择。因此，必须考虑推算治疗参考浓度范围所采纳的临床研究的用药剂量方案。很明显，文献报道的治疗参考浓度范围只对其所采纳的研究所用治疗方案的情况有效，不能简单地用于其他给药方案或用药方式(如静脉注射，长效针剂肌肉注射等)。当用药方案以不均等的方式分配剂量时，如为了取得更大的镇静作用，晚上比白天使用更大的剂量，TDM的结果解释会更加复杂。因此，与治疗参考浓度范围相关的给药方案对于TDM结果的正确解释至关重要。

图2 口服和肌注缓释制剂后的血药浓度-时间曲线

1.1.3 脑及脑脊液中药物浓度精神药物和神经药物的药理作用取决于其在脑内靶部位的可利用程度。药物从血液进入脑内需要穿过构成血脑屏障(Blood-brain-barrier,BBB)的脑毛细血管内皮细胞[481]。BBB通过有效地限制物质交换来控制脑内环境，比如阻碍包括很多药物在内的外源性有害物质流入。BBB对特定药物分子的通透性决定了该药物进入脑间质液(Interstitial fluid,ISF)的比率。药物再由脑间质液进一步向脑细胞内进行分布，并在脑细胞中达到平衡[418]。药物在血液和脑脊液(Cerebrospinal fluid,CSF)间的双向转运发生在血-脑脊液屏障(Blood-CSF barrier,BCSFB)上，并在脑脊液和脑间质液之间进行交换。脑脊液可以采样，用于测定非结合药物的浓度。Friden等关于39种化合物[376]以及Kodaira等关于25种化合物[652]的系统性研究证明，通透性高、很少或不通过转运体外排的药物，在脑脊液和脑间质液中的浓度之间具有良好相关性。然而，采用脑脊液样本分析脑中非结合药物浓度的意义仍有争议[481]。

能够有效通过血脑屏障从脑内消除的药物，如利培酮、阿立哌唑或文拉法辛，都是P-gp的底物[303,639,1217]。这些药物在脑间质液中的浓度都比血药浓度低很多。当药物是P-gp的底物时，即使药物的理化性质相似，但脑/血浆药物浓度的比值依然差异较大。动物实验发现，利培酮的这一比值只有0.22[44]，而氟奋乃静则高达34[42]。尽管不同神经精神药物的脑药浓度与血药浓度比值的差异很大，动物研究却表明，其稳态血药浓度与脑药浓度的相关性良好，而且比其与剂量的相关性好得多。这一点已经在三环类抗抑郁药[417]、曲唑酮[287]和奥氮平[43]等药物的相关研究中被证实。采用磁共振波谱(Magnetic resonance spectroscopy)对患者的研究表明，氟西汀和去甲氟西汀的脑药浓度与血药浓度具有一致性[607]。对正在进行脑外科手术的患者的研究证实，卡马西平和它的环氧化物的脑药浓度与血药浓度呈线性关系[821]。因此，神经精神药物的血药浓度可被视为脑中药物浓度的有效指标。

正电子发射断层成像(Positron emission tomography,PET)使得在体测定中枢神经系统的受体占有率成为可能。PET研究已证实，血药浓度与脑中靶部位占有率相关性良好[347,456,457,836,837,1213]。抗精神病药主要靠阻断D2受体而产生其治疗作用[625]。抗精神病药对D2受体的阻断作用降低了放射性PET配体的结合量[347,454,1213]。采用这种方法，可以计算多巴胺受体的放射性配体取代量。现已证明，抗精神病药血药浓度与受体占有率的相关性优于与日剂量的相关性[525]，甚至可以依据抗精神病药血药浓度预测多巴胺D2受体占有率[1213]。D2受体占有率在70%～80%时的疗效最佳，80%的D2受体占有率被认为是发生锥体外系不良反应的阈值[347,868]。PET还被用于在体测定SSRI类药物的5-羟色胺转运体(SERT或5HTT)占有率[46,69,800,801,864,1118,1165]。采用一种5-羟色胺转运体的放射性配体的研究表明，西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀和舍曲林的血药浓度与5-羟色胺转运体占有率的相关性良好。为获得最佳疗效，转运体占有率不应低于70%[800,801]。PET研究对于许多精神活性药物有效治疗浓度的确定带来了具有重要意义的信息[456]。

1.2 遗传药理学相关因素

遗传药理学因素在神经精神药物药代动力学和药效学方面的临床意义越来越受到重视[269,341,823,1041]。如上所述，药物代谢酶，特别是CYP同工酶，存在遗传变异[1351-1353]。快代谢者(Extensive metabolisers，EM)是携带2个有活性等位基因的野生型。慢代谢者(Poor metabolisers，PM)缺少功能等位基因。中等代谢者(Intermediate metabolisers，IM)可能为杂合子，携带1个有活性等位基因和1个无活性等位基因，也可能携带2个低活性等位基因。超快代谢者(Ultra-rapid metabolisers，UM)则携带有高活性等位基因或多倍体功能等位基因[105]。药物代谢酶的基因多态性具有重要的临床意义。一方面，慢代谢者可能因血药浓度升高而发生意想不到的不良反应，甚至毒性反应；另一方面，超快代谢者则会因为低于有效治疗浓度而治疗无效[272]。前体药物经CYP酶代谢后才具有活性，比如，经CYP2D6酶代谢，可待因转化为吗啡，曲马多转化为去甲曲马多[547,892]。这种情况下，超快代谢者发生不良反应的风险增大，而慢代谢患者将不能产生具有药理活性的代谢产物。一种新的很有前景的方法是测定白细胞中编码CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19的mRNA水平，其与探针药物CYP酶表型测定的肝脏CYP酶活性相关性良好[1182]。

过去，药物代谢状态用探针药物进行测定，如用咖啡因测定CYP1A2，奥美拉唑测定CYP2C19，美托洛尔或右美沙芬测定CYP2D6，以及咪达唑仑测定CYP3A4/5[722,1170]。这些表型检测测定的是患者在检测当时的代谢状态，并可以测定代谢能力的变化。这种方法可用于研究环境因素，如吸烟或合并用药对CYP酶活性的影响[342,343,1098,1357]。近几年，CYP基因型检测方法的适用性越来越好。基因型测定的明显优势在于它是一种“特质标志”，不受环境因素的影响，可以随时测定，并且测定结果终生有效。尽管CYP酶基因变异的功能意义已经明确[389]，仍然存在一些由罕见基因变异引起的显著变化，因此，通过对常见基因变异的分析，只能大致推测某种酶的活性[774]。

其他代谢酶系统，如UDP-葡萄糖醛酸转移酶系(UGT)，也存在基因多态性[245,268]，但其在药物治疗学及剂量调整方面的临床意义远不如CYP基因多态性那样明确[1144]。

关于ABCB1转运体及其基因产物P-gp对药物体内分布的功能意义，ABCB1基因型一直被认为对抗抑郁药和抗精神病药的临床效应有影响。患者可能对P-gp底物抗抑郁药的响应不同，ABCB1基因分型可能有助于改善抗抑郁药的疗效。同时，有超过30项研究探讨了ABCB1基因变异是否能用于预测患者服用抗抑郁药的临床效应和/或耐受性。特别是多次重复发现，对于rs2032583和rs2235040单核苷酸多态性(SNP)的次要等位基因携带者比主要等位基因对抗抑郁药更为敏感[146,147,263,978,1001,1043,1217]。然而，另外几项研究并未观察到次要等位基因携带者比非携带者的有效率更高或不良反应更多[111,301,927,1051]。一项采用不同剂量P-gp底物抗抑郁药的探索性临床试验表明，rs2235083次要等位基因携带者在推荐的剂量范围内显示出更好的效果[147,160]。对主要等位基因携带者采用增加剂量的策略无效。然而，对于其他策略，比如换用非P-gp转运体底物抗抑郁药等，尚未进行评价。因此，在对ABCB1基因型变异的意义和实际应用做出最后结论前，仍然需要大量的研究。

除上述药代动力学方面以外，越来越多的证据表明，基因因素也会影响药效学过程，比如药物在受体、酶、转运体、载体蛋白、结构蛋白或离子通道上的相互作用，在精神障碍的治疗中起到关键作用。对于情感障碍，5-羟色胺转运体基因(5-HTT；SLC6A4)是研究的最为广泛的基因。然而，目前尚没有结论性的结果[610,1071,1181]。基于无预先假设的研究设计，研究者采用全基因组关联研究(GWAS)对STAR*D，慕尼黑抗抑郁药应答识别研究(the Munich Antidepressant Response Signature,MARS)和抑郁症治疗药物全基因组研究(the Genome-based Therapeutic Drugs for Depression,GENDEP)三项研究的样本进行研究。然而，这些研究尚未发现具有全基因组显著性的抗抑郁药疗效的标志物[553,680]。关于锂盐的疗效，也有人进行了迄今为止最大规模的荟萃分析，研究队列涵盖全球22家研究中心的2 500多名患者。尽管研究结果有助于更好地理解锂的作用机制，但是对于临床决策的制定尚无临床意义[541,679,789,1059]。在精神病性障碍方面，针对多巴胺受体基因DRD2、DRD3和DRD4变异与抗精神病药疗效的相关性已经进行了大量研究，但并未发现较强的可重复性的结果[143]。在酒依赖方面，最近的荟萃分析数据支持μ鸦片受体基因(OPRM1)的A118G多态性可以区分纳曲酮治疗的不同疗效[192]。然而，还需要进行更多的研究以明确其临床价值(如灵敏度、特异性、阳性/阴性预测值)以及基于OPRM1基因变异的遗传药理学方法在酒依赖治疗方面的应用空间[508]。

药效学方面的遗传药理学分析在揭示精神活性药物相关不良反应的遗传学基础方面取得了富有前景的初步结果。研究报道一致认为，对接受卡马西平治疗的亚裔患者，人类白细胞抗原标志物HLA-B*1502和HLA-A*3101是预测发生Stevens-Johnson综合征的高危因素[354,1328]。一些遗传药理学检测已经在临床上进行了试点，如PGxPredict﹕氯氮平检测项目，通过对HLA-DQB1基因变异的检测来预测粒细胞缺乏症的风险。但是由于其特异性高(98.4%)，而灵敏度低(21.5%)，而被终止[143]。另外，有研究显示，5-HTR2C、褪黑素皮质4受体(MC4R)、神经肽Y(NPY)、大麻素受体1(CNR1)和瘦素基因变异可介导抗精神病药导致的体重增加[447]。与抗精神病药导致的肌张力障碍/迟发性运动障碍相关的基因变异发现已得到多次重复，如调节多巴胺受体信号传导的RGS2(Regulator of G-protein signaling 2，RGS2)基因变异[429,430]，5-羟色胺受体基因变异[18,19,1067]，可能还有HTR2A基因变异[694,1066]。5-羟色胺受体基因HTR1A(rs6295;C-1019G)变异与抗精神病药治疗精神分裂症阴性症状的疗效具有一致的相关性[822,1168]。

为了克服既往研究的局限性，提出如下策略：重点关注特定的药物类别，集中考虑更加严格限定的表型(如国际SSRI类药物基因组学联盟，ISPC[112])，包括药代动力学参数(如血药浓度[965,1227])和环境因素影响[649]，完整覆盖包括结构变异(如拷贝数变异，CNV[873])在内的基因变异，分析多个风险基因的交互作用(如“遗传显性”[770])并纳入表观遗传变异[300,798]。依据这一策略，全球性的大联盟正在形成，力图采用最先进的技术，如全基因组关联研究和外显子组测序，实施大规模的遗传药理学研究，如锂遗传学国际联盟(the International Consortium on Lithium Genetics，ConLiGen)[1059]。

2 血药浓度指导神经精神药物治疗

TDM用于指导神经精神药物治疗，要考虑药效学和药代动力学两个方面。需要查看:①药物浓度是否在治疗参考浓度范围内，以便达到预期的疗效和可以接受的耐受性；②血药浓度与服药剂量是否相符，以便了解患者是否遵医嘱服药，或者是否存在药代动力学异常。因此，必须辨别治疗效应与预期的剂量相关药物浓度之间的关系[470,471]。此外，计算代谢物与母药的比值，以及使用探针药物测定表型，可用于评估个体的药物代谢表型。

2.1 治疗参考浓度范围

质量作用定律认为药理学效应与药物浓度相关[50]。TDM以这一假设为基础，涵盖药物的治疗效应和不良反应两个方面。TDM的另一个假设是，药物存在一个疗效最佳而且安全性可接受的血药浓度范围，即所谓的“治疗参考浓度范围”。上世纪60年代以来，有关锂、三环类抗抑郁药和传统抗精神病药血药浓度与临床效应关系的研究已经为这种假设提供了支持。对设计良好的研究所进行的系统综述和Meta分析发现，去甲替林、米帕明和地昔帕明的临床效应与血浆药物浓度之间存在显著相关[82]。以阿米替林为代表，对45项研究的Meta分析显示，采用不同的统计方法获得了近乎一致的治疗参考浓度范围[1222,1224]。对于新型抗精神病药如阿立哌唑[1115]、奥氮平[933]和利培酮[1336]，血药浓度与临床疗效之间的关系已有报道[729]。

治疗参考浓度范围是TDM指导药物治疗的一个基本的目标浓度范围。它的估算需要确定治疗有效且可耐受的血药浓度下限和上限。目前还没有一个被广泛接受的方法去估算这两个界值，但是必须考虑诸如安慰剂效应和治疗抵抗等方法学局限性[50,329,958]。PET研究是确定抗精神病药或抗抑郁药此种界限值最有效的方法。但是，PET技术昂贵，只有少数机构拥有。固定剂量研究是确定治疗参考浓度范围的最佳方法。然而，这种界限值的确定并不是新药审批的法定要求。我们强烈建议应在新药的临床研究阶段引入药物监测。这就需要在已有的固定剂量临床试验研究理念中增加血药浓度测定的内容。

“治疗参考浓度范围”这一概念有很多同义词，如“治疗窗”、“治疗范围”、“最佳血浆浓度”、“有效血浆浓度”、“靶范围”、“靶浓度”和在第一版共识指南中使用的“目标治疗范围”[82]等词语。2011年，AGNP的TDM项目组决定统一使用“治疗参考浓度范围”这一概念，以便与抗癫痫药TDM指南[912]保持一致。而“血药浓度”这个词则包括了血浆浓度、血清浓度、血浆水平、血清水平及全血水平。

定义

本指南提供的“治疗参考浓度范围”(见表4)包括血药浓度范围的上限和下限。低于下限浓度很可能治疗无效；而高于上限浓度则耐受性降低或疗效不太可能进一步提高。治疗参考浓度范围是一个指导性的基于群体的范围，并不一定适用于所有患者。患者个体有可能会在治疗参考浓度范围以外的浓度下，获得最佳治疗效果。总之，神经精神药物治疗可以通过确定患者的“个体化治疗浓度”取得最佳治疗效果。AGNP的TDM组所推荐的治疗参考浓度范围列于表4。

表4 神经精神药物的推荐治疗参考浓度范围(共识)，消除半衰期(t1/2)范围和实验室警戒浓度,以及在没有表7所列特定指征时作为临床常规采用TDM进行剂量优化的推荐等级

续表4

表4所列治疗参考浓度范围是遵循循证原则，按照前文所述程序，由文献资料中总结出来的。其中只有17种神经精神药物的治疗参考浓度范围基于随机临床试验。其他大多数药物的治疗参考浓度范围则来自采用有效治疗剂量的研究。一般来说，表4所列治疗参考浓度范围是针对主要适应证而言。但是，有些药物有多个适应证。比如，抗抑郁药物还可用于治疗焦虑症、强迫症或慢性疼痛，而抗精神病药已被批准用于治疗情感障碍。目前有关这些适应证的最佳血药浓度的资料还很少。只有卡马西平、拉莫三嗪和丙戊酸在表4中因适应证不同而2次列出。还要指出的是，针对儿童和青少年患者的治疗参考浓度范围的研究正在进行中[328,399,654,1177,1314]。对于老年患者，类似的研究亟待开展。

新药上市后，常因治疗参考浓度范围不清楚而妨碍了TDM指导药物治疗。新药审批不要求估测治疗参考浓度范围，所以极少有能建立起该范围的新药。为了能够在缺少这项数据的情况下合理发挥TDM的作用，我们建议建立临时的参考范围。