以盆腔肿物为首发表现的前列腺大细胞神经内分泌癌1例

王宇伟 王于勇 项晶晶 何华东

患者男，43岁。2019年5月1日因“尿频、尿急、尿痛1周伴右侧腰痛3 d”收治于浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院。入院查体：腹平软，无压痛及反跳痛，无移动性杂音，肠鸣音正常，肝脾肋下未及，右肾区叩击痛（+），输尿管行径压痛（-）；前列腺肿瘤相关抗原（PSA）0.424 μg/L，游离前列腺肿瘤相关抗原（fPSA）0.271 μg/L，fPSA/PSA 0.64；超声检查：盆腔膀胱区域10 cm×9 cm占位，膀胱三角区局部增厚，双肾积水，双侧输尿管扩张；增强CT检查：盆腔混合密度肿块，考虑左侧精囊腺来源，建议MRI检查（图1）；再行增强MRI检查：盆腔肿块，考虑左侧精囊腺来源可能性大（图2）；后在超声引导下行穿刺活检，病理检查：少许穿刺标本，一侧见部分异型细胞巢伴坏死，符合恶性肿瘤特征，神经内分泌肿瘤可能性大；免疫组化：突触素（Syn）（+）、嗜铬素 A（CgA）（-）、角蛋白 20（CK20）（-）、CK（-）、增 殖指数（Ki-67）（+）约30%、p53肿瘤抑制蛋白（-）、p63肿瘤抑制蛋白（-）、转录因子GATA-3弱（+）、α-甲酰辅酶A消旋酶（-）、抗角质蛋白 K903（-）、PSA（-）。术前明确该盆腔肿物为恶性肿瘤，于5月11日全麻下行腹腔镜下盆腔肿物切除+前列腺部分切除+双侧输尿管支架置入术；术后剖开标本，剖面呈灰白色，质软，可见肿瘤内部大量鱼肉样坏死组织（图3）；常规病理检查见肿瘤组织在平滑肌内弥漫浸润性生长，累及前列腺和精囊腺组织，内部大量坏死，提示为LCNEC，考虑前列腺来源；免疫组化结果支持上述诊断：CK灶状（+）、波形蛋白（+）、CK7（-）、CK20（-）、PSA（-）、GATA-3 小灶（+）、CgA（-）、Syn（+）、CD56部分（+）、CD117（+）、甲状腺转录因子 1（TTF1）（-）、K903（-）、p63 肿瘤抑制蛋白（-）、Ki-67（+）30%～40%、p53肿瘤抑制蛋白（-）（图 4）；术后予以抗感染、补液等对症支持治疗。6月1日，患者复查CT示：盆腔肿瘤术后改变，前列腺后侧团片状等低混杂密度影（图5），考虑肿瘤复发，后患者行基因检测：RB1、BRCA2、CSF1R 基因突变，依据基因突变与药物推荐对应的证据等级，针对该癌种目前没有基于基因层面对应的药物治疗方案，但基于RB1和BRCA2基因突变，可以用到的药物治疗方案如下：（1）奥拉帕利（2B类证据）；（2）铂类药物联合依托泊苷/多西他赛（2B类证据）；（3）西罗莫司（4类证据）。患者排除化疗禁忌证后于6月23日开始予以依托泊苷175 mg+顺铂40 mg+帕博利珠单抗针200 mg，3周为1个周期，在行首次化疗后患者因双侧肾积水行双侧肾造瘘术。行2个周期化疗后患者复查CT示：盆腔肿瘤术后改变，前列腺后侧占位，与周围结构分界不清；双肾造瘘术后改变，双肾肿胀伴右肾积水；直肠下段可疑增厚（图6）。后于9月4日起更改为伊立替康100mg+卡铂500 mg（3周为1个周期）继续化疗6个周期。患者疼痛明显，于2020年3月17日转入浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院疼痛科就诊，予以静脉镇痛泵（吗啡160 mg+右美托米定400 μg）持续4 ml/h输注；于3月18日复查CT示：盆腔肿瘤术后改变，盆腔软组织密度团块影，腹盆腔多发结节，肿瘤复发伴转移可能，膀胱受累考虑，膀胱腔内出血（图7）；并于3月24日行CT引导下交感神经阻滞术，后更改为外用芬太尼贴剂75.6 mg/72 h长期镇痛。后患者于4月20日开始口服奥拉帕利片300 mg/次，2次/d进行靶向治疗，但靶向治疗仍无明显疗效，于6月9日复查MRI：考虑肿瘤复发伴腹膜后、盆腔及盆底多发转移，邻近器官受侵可能，骨盆及双侧股骨多发骨质异常信号，转移待排（图8）。6月18日患者因全身多器官衰竭死亡。

图1 2019年5月2日盆腔增强CT检查所示（盆腔肿块约8.6cm×7.5 cm，内以弥漫砂砾样钙化为主，增强后强化不明显）

图2 2019年5月3日盆腔增强MRI检查所示（盆腔膀胱后方见类圆形团块状异常信号影，边界清晰，约8 cm×8.5 cm，增强后内少许絮状强化）

图3 术后肿瘤标本（剖开肿块可见大量鱼肉样坏死物质）

图4 术后病理检查所见[a：前列腺组织内见肿瘤细胞呈巢团状排列（白色箭头为肿瘤组织，黑色箭头为前列腺），HE染色，×20；b：肿瘤细胞呈浸润性生长，肿瘤内见坏死（白色箭头），HE染色，×100；c：肿瘤细胞小，染色质细腻，核分裂象多见，HE染色，×200；d：突触素（+），免疫组化染色，×100]

图5 2019年6月1日腹部CT平扫所示（盆腔肿瘤术后，盆腔内结构欠清，前列腺后侧可见片状等低混杂密度影）

图6 2019年7月8日腹部CT平扫所示（盆腔肿瘤术后，盆腔内结构欠清，直肠下段壁可疑增厚，前列腺后侧可见团片状等低混杂密度影，病变与膀胱后壁、双侧精囊腺、双侧输尿管下段分界不清，与邻近乙状结肠分界不清）

图7 2020年3月18日腹部CT平扫所示（盆腔肿瘤术后，盆腔内结构欠清，膀胱壁增厚，后方见软组织密度影，与膀胱分界不清，局部横断面范围约10.15 cm×8.03 cm，向右上盆腔延伸，与腰大肌分界不清）

图8 2020年6月9日盆腔MRI检查所示（目前腹膜后、盆腔及盆底肌间隙内见多发软组织肿块影，呈等T1稍长T2信号，DWI呈高信号，增强后明显不均匀强化，边界欠清，部分融合成团，与邻近结直肠、膀胱、精囊腺及前列腺分界不清；骨盆及双侧股骨多发骨质异常信号，增强后不均匀强化）

讨论神经内分泌肿瘤是一类具有广泛的形态学特征、生物学行为以及功能的恶性肿瘤，其起源于各种不同的组织和器官中，即使该组织或器官在正常情况下并不含有神经内分泌细胞，此类肿瘤在肺和消化道中最为常见，在前列腺、膀胱以及宫颈中的发生也有报道[1]，但总体而言，泌尿系统中的神经内分泌肿瘤实属罕见。在2016年，WHO将发生在前列腺的神经内分泌肿瘤分为高分化类癌、小细胞神经内分泌癌以及LCNEC，而其中LCNEC相较于小细胞神经内分泌癌而言更为罕见且恶性程度更高[2]。

本例为以盆腔肿物为首发表现的前列腺LCNEC，2018年李曾等[3]总结了当时国内外所有前列腺LCNEC的病例报道，发现绝大多数的前列腺LCNEC均伴有血PSA升高且原发灶在前列腺。而本病例血PSA仅为0.424 μg/L，且肿瘤发生在盆腔而非前列腺中，这在已经极其罕见的前列腺LCNEC病例中也属于相对罕见。前列腺LCNEC患者的临床表现比较多样，既可以表现为尿路刺激征比如尿频、尿急、尿痛，也可以表现为排尿困难、血尿，甚至下腹部或者腰背部不适感，如若肿瘤细胞分泌大量的内分泌激素，则可表现为副瘤综合征。关于前列腺LCNEC的诊断，部分LCNEC合并腺癌成分者，可出现血PSA升高，因此这类患者可在常规的男性肿瘤筛查中被注意到，并且在进一步的穿刺活检中通过病理检查来确诊；而另一部分不伴有腺癌成分者，由于不分泌PSA，因此在疾病的早期无特异性的肿瘤指标，且无明显的临床表现或者仅表现为与良性前列腺增生类似的症状，因此这类患者的诊断较为困难，往往是在症状较为严重时就诊被发现，而此时通常肿瘤已经处于中晚期，故而该类患者的预后较差。前列腺LCNEC的诊断金标准仍为病理检查，必须满足：（1）肿瘤细胞由固定片、丝带、细胞巢组成，细胞巢周围有栅栏样结构，细胞核大而深染，染色质粗大，细胞质淡染或嗜酸，有丝分裂活跃，细胞出现大面积坏死；（2）免疫组化结果提示神经元特异性烯醇化酶（+）并且Syn、CgA或者CD56至少有1个呈阳性[4-5]。

由于前列腺LCNEC的病例报道较少，对于该疾病目前无相关指南可指导治疗。但对于恶性肿瘤，其治疗方式无外乎手术、化疗、放疗以及免疫治疗、靶向治疗等。李曾等[3]同时对国内外前列腺LCNEC患者进行诊治分析，15例患者中有7例接受了全身化疗，3例接受了内分泌治疗，剩余5例患者各自接受了姑息性手术治疗、放疗、化疗联合内分泌治疗、化疗联合内分泌治疗及根治性切除术、对症治疗，但绝大多数患者预后不良，平均生存时间仅为11.5个月。Sleiman等[6]报道了1例原发性前列腺LCNEC的患者，予以根治性前列腺切除术+盆腔淋巴结清扫+膀胱部分切除术，术后予以依托泊苷联合卡铂化疗，后因肾毒性而暂停，并进行放疗后予以曲普瑞林去势治疗，随访时间超过了54个月。本病例在确诊时与上述绝大多数病例不同的是，本患者是以盆腔肿物为首发表现的LCNEC，在术前并不能明确肿瘤的来源，术中将肿瘤完整切除后经快速冷冻病理检查证实为LCNEC，后欲行扩大根治术切除患者前列腺、部分膀胱以及部分直肠，并行淋巴结清扫，但在与家属术中谈话被拒绝，故而只切除肿瘤及部分前列腺。本病例由于恶性程度极高，术后3周复查MRI时便提示肿瘤局部复发，后行依托泊苷+顺铂化疗联合帕博利珠靶向治疗无明显疗效，更换为伊立替康联合卡铂化疗后仍旧无明显改善，并出现骨转移，后又口服奥拉帕利片靶向治疗也无明显疗效，最终因全身多器官衰竭死亡。

综上所述，前列腺LCNEC恶性程度高、进展快且易发生早期转移，目前可查阅的大多数病例均预后不良。对于内分泌治疗后出现的前列腺LCNEC患者，其治疗仍然是以铂类为主的化疗，例如依托泊苷+顺铂[7]，也有使用内分泌治疗如戈舍瑞林+比卡鲁胺或者是手术去势，还可以根据基因检测结果行靶向治疗；而对于原发的前列腺LCNEC患者，除了使用上述全身化疗、内分泌治疗以及靶向治疗外，还可以选择根治性手术切除原发灶加清扫淋巴结，目前较推荐先行以铂类为主的全身化疗再行根治性切除术；而对于以盆腔肿物为首发表现的前列腺LCNEC，目前可参考的文献较少，只能依据经验先切除盆腔肿物，再行铂类为主的全身化疗加靶向治疗。但是总体来说，有报道的前列腺LCNEC病例数较少，绝大多数患者预后均较差，且该类疾病晚期因为远处转移，患者会表现出较为剧烈的疼痛，所以对于该疾病的治疗以及后期疼痛的缓解仍需要进一步研究。