肝切除术后急性门静脉血栓形成的诊疗进展

陈宝君，王良，严哲，童翾，王开宇，肖鸣，黄鑫，张琪佳，张启明，张凌凯，李德才，项灿宏

（1.青海大学研究生院，青海西宁810000；2.北京清华长庚医院肝胆胰中心，北京102218；3.青海大学附属医院肝胆胰外科，青海西宁810000）

门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT） 是指产生于门静脉系统和（或）其分支的血栓[1]，是腹部手术后需警惕的严重并发症之一。以往的研究多聚焦在肝移植、脾切除和胰腺术后，近年来，肝切除术后PVT 开始在临床上引起注意，它通常起源于手术操作区域[2]。肝切除术后急性与慢性PVT 是同一疾病的连续阶段[3]，有研究[4-5]提出术后30 d 内发生的为急性PVT，也有文献[3,6]将PVT 发生后，门静脉没有形成侧支循环定义为急性PVT。其发病隐匿，临床表现不典型，早期诊断困难，然而病情进展迅速，若无及时干预血栓会沿着门静脉系统蔓延扩展，入肝血流急剧减少，可能导致肝衰竭、肠道瘀血坏死、多器官功能衰竭等严重的并发症甚至死亡，且目前尚未形成诊疗共识。

笔者以（“肝切除”或“肝脏术后”） 和（“门静脉血栓”或“血栓”）为关键词在中国知网、维普和万方数据库检索中文文献，以“hepatectomy” OR “hepatic resection” OR “hepatic surgery” OR “liver,resection” OR “liver,surgery”AND “portal vein” OR “portal,vein” AND“thrombosis” 为 关 键 词 在 Web of Science、ScienceDirect、Springer、PubMed、Medline、Wiley Online Library 和Ovid 等数据库检索英文文献，发现国内外报道的肝切除术后PVT 的发生率和病死率存在较大差异（表1），国内的文献报道较少，发生率为0.21%～24.72%，病死率高达50%以上，大部分死于肝衰竭；国外，尤其是日本学者的研究较多，发生率为2.1%～20.0%，病死率低于10%，甚至没有死亡病例。对比发现，国内对肝切除术后PVT 的预防和诊疗还需进一步规范，以提高患者存活率，改善患者预后。现对肝切除术后PVT的病因、临床表现、诊断、治疗、预防和预后进行探索和研究。

表1 国内外关于肝切除术后PVT形成的文献报道Table 1 Chinese and foreign literature on PVT after hepatectomy

1 病因

肝切除术后PVT 发生的危险因素包括非手术因素和手术因素。非手术因素包括术前存在肝硬化[2,23]、肝细胞癌[13]、高龄（＞70 岁）[20]和D-二聚体升高[8,23]等；手术因素包括：术中频繁的肝门阻断和长时间的肝门阻断[2,14,18-19,22,24]、合并门静脉重建[16,18,21,25-26]、右三肝或右半肝切除[14-15]、大范围肝切除[2,14,20]、尾状叶切除[15]、合并脾切除[15]、手术时间长[2,13-14]、胆汁漏[2,15]、合并肝外胆管切除[15]等。肝切除术后PVT 形成与门静脉高压、血流缓慢、手术导致血管内皮损伤、凝血功能紊乱等多方面因素相关[27]。据报道[28]，70%的肝硬化患者术前即存在血栓形成倾向。术中行肝门阻断会损伤血管内皮细胞，使内皮下胶原暴露，促使PVT 形成[24]，Onda 等[2]发现，肝切除术中行选择性或全肝门间断性阻断（阻断15 min，再灌注5 min，重复进行），总阻断时间超过75 min 是PVT 形成的独立危险因素。Miyazaki 等[16]发现肝胆胰手术合并不同的门静脉重建术式，术后PVT 发生率有显著差异（P＜0.05）。右侧肝切除术后PVT 发生率高，与术后残肝体积小、腹腔内位置不固定，导致门静脉扭曲、血流瘀滞有关[16,20]，术后超声监测门静脉血流速度＜15 cm/s 是预测PVT 发生的独立危险因素[29-30]。Cao 等[21]研究显示术后门静脉夹角＜100°；残余肝内门静脉直径＜5.77 mm 是PVT 发生的危险因素（图1），而Uchida 等[19]进行同样的研究显示术后门静脉夹角＜90°；残余肝内门静脉与门静脉主干直径比＜45%是PVT 形成的危险因素，这些研究解释了术后门静脉扭曲导致PVT 发生，但两者的研究都受限于病例数量，无法得出一致临界值。手术时间越长，肝缺血和门静脉受牵拉的时间越久，也增加了腹腔感染的机会，手术时间超过360～430 min 是PVT 形成的独立危险因素[2,13]。有报道[31]称多次手术增加了腹腔感染的机会，从而导致术后PVT 形成。

图1 肝切除术前及术后门静脉夹角A：术前门静脉夹角；B：右半肝切除术后门静脉夹角（改画自Cao，等[21]）Figure 1 The portal vein angle before and after hepatectomyA:The portal vein angle before surgery;B:The portal vein angle after right hepatectomy(adapted from Cao,et al.[21])

2 诊断

肝切除术后PVT 平均在术后第7 天被发现[12,20,22,24,32]，患者无任何症状体征或临床表现缺乏特异性，常不能引起临床医生的重视。Kuboki等[15]总结急性肝切除术后25 例PVT 患者显示：20.0%无症状，80.0%出现发热，60.0%出现腹痛、腹胀等症状，32.0%的患者出现肝衰竭。Onda 等[2]目前最大样本量的研究发现，肝切除术后42.0%（n=24）的PVT 患者无任何症状，主要由术后影像学检查发现。Takata 等[22]对13 例肝切除术后PVT 患者的研究显示，62.0% 的PVT 患者无任何症状，38.0%的患者出现Clavien‐Dindo 1～2 级与PVT 相关的腹水，无Clavien‐Dindo 3 级以上的并发症。Okuno等[23]发现肝切除术后100%的PVT 患者（n=19）无任何症状体征，全部由术后第7 天腹部增强CT 确诊。因此，单纯依靠临床表现诊断PVT 不具备可行性。术后D-二聚体明显变化[8,15,22-23]和肝功能指标丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST） 和胆红素等好转过程中突然急剧恶化[9,11-12]提示PVT 形成，但在某些病例中会有延迟，仅通过实验室检验诊断PVT 可能会错失最佳治疗时机。

肝切除术后PVT 主要通过影像学检查确诊（图2）。超声对PVT 的敏感度为89.0%，特异度为92.0%[33]，但研究发现超声对肝切除术后PVT 的诊断易受腹部手术的影响，如肠气的干扰、解剖位置的改变等，其敏感度仅为56%[15]，相比之下，腹部增强CT 具有较高的敏感度（90.0%） 和特异度（99.0%）[34]，因此在临床高度怀疑PVT 而超声检查阴性时，应立即行增强CT 检查。超声和CT 检查并不能发现所有的PVT，文献[22]报道即使术后超声或CT 未发现PVT，增强CT 显示有肝坏死表现，也应按PVT 处理。磁共振血管成像受到费用和耗时的限制，不适合应用于术后急性PVT 形成检查。门静脉造影是诊断PVT 的金标准，现已不作为常规检查，但其可在确诊后同期行溶栓治疗。对于肝癌肝切除术后PVT 形成，影像学上须与肿瘤复发导致的门静脉癌栓相鉴别[35]。为了在肝切除术后尽早诊断PVT，Kuboki 等[15]建议术后每日超声监测门静脉血流直至术后第3 天或更久，术后第7 天复查腹部增强CT 筛查；Onda 等[2,14]建议肝切除术后第7 天常规行增强CT 检查以筛查PVT，而不是出现肝功能异常的临床表现后才进行CT 检查[36]。

图2 69岁女性肝门部胆管癌患者，行右半肝联合胰十二指肠切除，术中行门静脉重建，术后第9天增强CT提示PVT（图片来自北京清华长庚医院收治的1例急性肝切除术后PVT患者的术中照片和术后CT图像）Figure 2 A 69-year-old women with hilar cholangiocarcinoma undergoing right hepatectomy and pancreaticoduodenectomy with intraoperative portal vein reconstruction and the Enhanced CT showing PVT(from the intraoperative photos and postoperative CT images of a patient with acute PVT after hepatectomy in Beijing Tsinghua Changgung Hospital)

3 治疗和预后

肝切除术后PVT 患者的预后差异很大，从血栓完全消失到血栓沿门静脉系统蔓延直至死亡。在未接受任何治疗的患者自然病程中，48.0%的患者PVT 蔓延扩大，可导致肠系膜缺血、肠梗死、脓毒症和消化道大出血而危及生命，45.0%的患者临床症状自发改善，7.0%的患者血栓长期稳定[14]。肝切除术后PVT 的治疗目标为清除血栓、门静脉再通和阻止血栓蔓延，其主要治疗方式包括：抗凝、溶栓和手术等，主要依靠经验进行个体化治疗。总结抗凝治疗对于肝切除术后PVT 的再通率和并发症发生率的文献报道（表2），抗凝治疗有较好的有效性和安全性，由于部分再通的门静脉有血栓复发的风险，文献认为抗凝时间至少3 个月，对于有血栓形成遗传倾向的患者，抗凝时间至少6 个月，甚至需要终身抗凝[3,37]。但文献中抗凝方案不一，而且小的PVT 无需抗凝即可自发消退，这些因素限制了研究结果的可靠性，因此需要更大样本量的研究来验证抗凝治疗的价值。目前尚无肝切除术后PVT 溶栓治疗价值及时机方面的研究，肝切除术后PVT 的溶栓治疗只见于极少数的病例报道。Kuboki 等[15]比较了抗凝治疗和手术治疗的疗效，对于肝切除术后5 d 及以内发生的新鲜血栓，手术取栓门静脉再通率显著高于抗凝治疗[100% （n=7）vs.80.0% （n=4），P=0.013]；但对术后6 d 及以后发生的血栓，手术取栓效果较差[50.0%（n=2）vs.88.9%（n=9），P=0.891]，此时建议首选抗凝治疗。Miyazaki 等[16]的研究同样证实，肝切除术后3 d 以内比5 d 以后施行手术能更有效地恢复门静脉血流[83.3% （5/6）vs.0 （0/3），P＜0.02]。血栓机械抽吸和血管球囊扩张也被用于PVT的治疗[38-39]，Woo 等[40]总结了数例肝移植后使用介入技术（包括溶栓、球囊扩张、机械抽吸等）治疗PVT 的病例，提示效果良好，但尚无应用于肝切除术后的文献报道。

表2 关于肝切除术后PVT抗凝治疗的文献报道Table 2 Reports about the anticoagulant therapy for PVT after hepatectomy

Han 等[18]提出肝切除术后PVT 患者只要没有抗凝禁忌证应立即开始抗凝治疗，对于合并门静脉重建的患者，应先手术取栓，然后抗凝治疗。Onda 等[2]提出了以PVT 分类（图3）为导向的新治疗策略，建议门静脉外周和主干1 级血栓仅观察即可，门静脉主干2 级和肝门部血栓行抗凝治疗，门静脉主干3 级血栓行血栓切除术，该治疗策略在其研究中显示较高的血栓清除率（91.0%）。总结目前已有的研究结果，对于肝切除术后早期（3～5 d内）发现的门静脉主干完全或接近完全阻塞的PVT患者，多项研究已形成基本共识，即立即手术取栓，结合抗凝和/或溶栓治疗；而对于术后较晚期（3～5 d 后）发现的患者，一般手术取栓效果不佳，建议采取抗凝、溶栓等治疗方式；门静脉主干未完全阻塞的PVT 患者，可暂观察，或结合患者个体情况，选择抗凝、溶栓，对于这一部分患者的治疗，还需进一步探索旨在改善预后的治疗组合和模式。

图3 PVT的分类和分级A：红色示门静脉主干血栓，紫色示肝门部PVT，黄色示外周PVT；B：门静脉主干1级血栓；C：门静脉主干2级血栓；D：门静脉主干3级血栓（改画自Onda，等[2]）Figure 3 Classification and grading of PVTA:Red color showing the thrombus in main truck of the portal vein,purple color showing the hilar PVT,and yellow color showing the peripheral PVT;B:Grade 1 thrombus in main truck of the portal vein;C:Grade 2 thrombus in main truck of the portal vein; D:Grade 3 thrombus in main truck of the portal vein(adapted from Onda,et al.[2])

4 预测和预防

Takata 等[22]提出肝癌肝切除术后第1 天血清凝血酶-抗凝血酶III 复合物（thrombin‐antithrombin III complex，TAT） 水平和第3 天D-二聚体水平分别是术前的5.73 倍和7.22 倍以上时，即可怀疑为PVT。Okuno 等[23]发现肝切除术后第3 天血浆抗凝血酶III （antithrombin III，AT‐III） 活性≤60% 预测PVT 形成的灵敏度和特异度分为74%和59%，但预防性补充AT‐III 对降低术后PVT 发生率无显著意义[5.4% （n=3）vs.10.7% （n=6），P=0.489]。Matsui等[17]发现可溶性糖蛋白VI （soluble form of glycoprotein VI，sGPVI）是血小板活化的特异性标志物，血管性假血友病因子（Von Willebrand factor，VWF） 和血管性假血友病因子前肽（VWF propeptide，VWFpp） 是血管内皮细胞损伤的标志物，可以通过检测血清sGPVI/血小板的比值和VWF、VWFpp 水平来预测肝切除术后PVT 形成。

对于存在肝切除术后PVT 风险的患者，目前没有公认的预防方案，有研究[13,15,20]认为预防性抗凝、改善术中操作、改进手术器械能降低PVT 发生率。预防性抗凝对降低肝切除术后PVT 发生率的价值尚存在争议（表3）。Kuboki 等[15]术中将冗长的门静脉后壁与下腔静脉前壁缝合，以减轻门静脉扭曲，血栓发生率有所降低但差异无统计学意义。Onda 等[2]提出术中在门静脉周围柔和的拉伸和仔细的解剖可预防PVT 形成。Mori 等[20]发现腹腔镜肝切除术后PVT 发生率高，可能与止血器械对门静脉壁的热损伤有关，改用短时间的软凝系统进行止血后，PVT 发生率由3.4%下降到1.9%。

表3 肝切除术后预防性抗凝对PVT发生的影响的文献报道Table 3 Reports about influence of prophylactic anticoagulant therapy on occurrence of PVT after hepatectomy

5 总结

肝切除术后PVT 成因复杂，危险因素众多，包括非手术因素（肝硬化、肝细胞癌、高龄）和手术因素（术中频繁的肝门阻断和长时间的肝门阻、合并门静脉重建、右三肝或右半肝切除、大范围肝切除、尾状叶切除、合并脾切除、手术时间长、胆汁漏、合并肝外胆管切除等）。其临床表现无特异性、部分患者无任何临床表现，早期诊断困难，肝切除术后D-二聚体和胆红素等实验室指标有诊断意义，但主要由腹部增强CT 确诊。PVT 形成后，若不及时干预，发展为肝衰竭等严重并发症的风险高，病死率高。对于肝切除术后PVT，目前尚无明确的防治方案和指南，需要引起肝胆胰外科医生的重视。早发现、早治疗是改善患者预后的关键，关于肝切除术PVT 的诊疗还需进一步研究和探索。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。