结节性硬化症伴梗阻性脑积水1例报告并文献复习

陈晓宇， 邓 建， 范彩丽， 袁天童， 田倩倩， 李雪梅

结节性硬化症(tuberous sclerosis)为一种常染色体显性遗传神经皮肤病，发病率约1/6000～1/10000[1]，男性多见，于19世纪80年代首次由Bourneville提出，故又称为“Bourneville”病[2]。该病以严重的皮肤损害、癫痫发作、智力功能下降为主要临床表现，可累及皮肤、心、肾、脑、肺等，典型的临床三联征为：癫痫、智力障碍、面部血管纤维瘤，少数患者合并室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)致梗阻性脑积水，产生相应临床表现[3,4]。现将我院收治的1例 TSC合并SEGA并梗阻性脑积水报道如下。

1 临床资料

患者，男，25岁，因“发作性四肢抽搐5 y，双眼视力下降15 d”于2020年4月28日收住潍坊医学院附属医院神经内科。5 y前患者被人发现出现四肢抽搐、意识丧失、摔倒在地，伴小便失禁，持续5 min左右可缓解，发作频率不定，间歇期14 d～2 m不等。3 y前出现发作性意识丧失伴四肢强直、抽搐，伴口吐白沫、双眼上视、小便失禁，持续5 min左右可缓解，无明显诱发因素，夜间亦可发作，发作频率无法详述，期间多次出现“愣神”，无肢体不自主运动，持续3～10 min可缓解，对发作过程无回忆，现规律服用“德巴金 0.5 bid”治疗。15 d前患者出现左眼视物模糊，视力进行性下降，7 d前眼前仅见手动，伴全头部胀痛，症状持续存在。既往头胎顺产，未婚未育，1弟1妹发育正常，其父于6岁左右出现“面部纤维血管瘤(见图1)”，出生即见以口周为主的面部丘疹(见图2、3)。查体：右侧面部隆起，口鼻三角区及下颌处多发淡红色蜡样丘疹，簇状分布，右侧鼻翼外侧为著。右足拇趾、左手示指甲沟可见红色质硬赘生物，大小约1 cm(见图4、5)。智力低下，左眼视力10 cm/HM，双眼视网膜在位，视乳头色红，边界欠清，水肿明显，右侧鼻唇沟浅(面部隆起)，余查体大致正常。辅助检查：肌酐(酶法)149 μmol/L(59～104 μmol/L)。腰椎穿刺：脑压初压冒管(≥300 mmH2O)，脑脊液无色透明，脑脊液乳酸脱氢酶53 U/L(10～25 U/L)；蛋白3.47 g/L(0～0.4 g/L)，蛋白定性(+)。眼底荧光素血管造影(FFA)：继发性双眼视神经视网膜病变。动态脑电图(见图6)：右侧颞区及颧弓下电极尖波、尖慢波发放，睡眠期著。双肾及肾血管超声示：双肾弥漫性病变；右肾囊肿。心脏超声、心电图正常。头部MRI(见图7)双侧侧脑室内多发结节、大脑皮质多发异常信号，符合结节性硬化，双侧脑室前角增大结节阻塞室间孔并脑积水。头部增强MRI(见图8)双侧侧脑室前部结节明显强化，符合结节性硬化并室管膜下巨细胞性星形细胞瘤。腹部CT(见图9)肝内、脾脏、双侧肾区多发混杂密度影，考虑多发血管平滑肌脂肪瘤。患者家属因个人原因拒绝行基因检测。临床诊断：(1)结节性硬化症合并SEGA并梗阻性脑积水；(2)症状性癫痫。诊疗经过：入院后予以抗癫痫、止痛、脱水降颅压等治疗，病情好转出院，出院后规律应用“拉莫三嗪 50 mg qd、德巴金 0.5 bid”未再出现癫痫发作。后因“反复头痛加剧”分别于2020年9月、2021年1月在我院治疗，单纯药物疗效差，于2021年1月17日住神经外科行脑室外引流术、脑室腹腔分流术，术后患者头痛程度无改善，多学科会诊后行“脑室内肿瘤切除+透明隔造瘘术”，病理(见图10)符合室管膜下巨细胞星形细胞瘤(WHOI级)；免疫组化结果EMA(-)；PR(-)；GFAP(+)；S-100(+)；Vimentin(+)；NSE(-)；Ki-67阳性细胞约占3%。术后第1天、第2天患者头痛程度较前明显好转，术后第3天患者再次出现剧烈头痛，并出现发热，加用抗感染治疗，术后第6天，突发呼吸心脏骤停，抢救无效后死亡。死亡原因考虑脑疝。

图1 其父面部纤维血管瘤;图2、3 面部血管纤维瘤;图4、5 甲周纤维瘤;图6 右侧颞区及颧弓下电极尖波、尖慢波发放，睡眠期著

图7 MRI示双侧侧脑室内多发结节、大脑皮质多发异常信号，符合结节性硬化，双侧脑室前角增大结节阻塞室间孔并脑积水；图8 增强MRI示双侧侧脑室前部结节明显强化，符合结节性硬化并室管膜下巨细胞性星形细胞瘤；图9 腹部CT考虑多发血管平滑肌脂肪瘤(肝脾内多发病变密度不一)；图10 病理活检符合SEGA(WHOⅠ级)

2 讨 论

结节性硬化症(tuberous sclerosis)为一种神经皮肤综合征，通常在儿童及婴儿期间，依据特征性皮肤改变、癫痫发作以及心、脑、肾中细胞过度生长或错构瘤的出现被诊断。本病为常染色体显性遗传，TSC1、TSC2基因突变导致对雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路抑制功能破坏，从而造成细胞增殖异常和错构瘤，通常为良性增殖异常[5]，其中60%～70%左右为散发型病例，30%～40%左右为家族遗传型[6]。本例患者其父面部疣状皮损，不除外家族遗传型可能，因拒行基因检测未能确定。该病常可导致室管膜下结节(SEN)及管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)，后者是一种较罕见的神经上皮组织肿瘤，病理下可见排列松散的星形细胞、巨细胞及异型神经元，胞核呈圆形或椭圆形，极少见核异型[7]。此病临床表现多样，皮损如面部皮脂腺瘤、皮肤脱失斑、“鲨革样斑”、甲周纤维瘤等；中枢神经系统损害如癫痫、皮质脑畸形、结节性硬化综合征相关神经精神障碍等，少数可出现锥体外系体征、偏瘫、腱反射亢进等神经系统阳性体征，癫痫发作的首发年龄及频率往往与智能水平呈正相关[6,8]，当SEGA逐渐生长阻塞室间孔、中脑导水管和脑室底时会导致梗阻性脑积水，患者出现以头痛、呕吐、视乳头水肿为表现的颅内高压三联征[9]；另外常有肾血管平滑肌脂肪瘤、视网膜胶质瘤、心脏横纹肌瘤、肺淋巴管肌瘤病、骨骼病变等其他损害[10]。影像学主要表现为室管膜下结节、脑皮质结节、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤等，其中CT下室管膜下结节呈典型的“烛泪征”[4,9]。本例患者自幼学习成绩差，有口鼻三角区及下颌多发血管纤维瘤、甲周纤维瘤、多形式癫痫发作、肝肾血管平滑肌脂肪瘤等改变，后期表现颅内高压三联征，符合典型的TSC合并多系统损害的表现。

本病临床诊断以2012年国际TSC共识小组修订的诊断标准为依据[11]，明确诊断必须符合2主征或1主征加≥2次征[6]。检测出TSC1、TSC2突变可确定诊断。而本例中患者同时具备面部皮肤血管瘤、甲纤维瘤、多脏器血管平滑肌脂肪瘤、室管膜下巨细胞瘤等5项主要特征，并有病理结果支持，TSC基本诊断明确。该病临床表现复杂，注意与神经纤维瘤(NF)病、脑颜面血管瘤病等相鉴别。

TSC作为一种多系统受累、高癫痫发作率伴智能减退的多器官遗传病，目前已成为被医生认识到的重要罕见疾病。该病以控制癫痫为治疗重点，除基本抗癫痫药物外，Zeng等学者研究表明mTOR抑制剂雷帕霉素可减轻神经系统症状[12]。当影像学监测出颅内肿瘤生长以及出现临床表现时，手术切除目前仍为标准治疗，指南推荐SEGA手术适应证为[7]：无临床症状，监测到肿瘤生长或出现脑室增大；有临床症状，早期出现癫痫加重或行为异常，后期出现颅内高压。符合指南推荐的SEGA应尽早行手术治疗，减轻脑积水表现，但对于大体积或有临床表现的SEGA时，术后并发症风险增高，包括感染、偏瘫等[13]。本例患者颅内SEGA最大约13 mm，并出现因脑积水致剧烈头痛等颅内高压表现，符合上述指南推荐，除内科治疗外，选择行局麻下脑室外引流术+脑室腹腔分流术，脑室内肿瘤切除+透明隔造瘘术治疗，术中完整切除肿瘤，术后积极给予脱水降颅压抗感染等处理。该患者最终结局值得反思，有研究发现，术前可应用mTOR抑制剂辅助治疗缩小肿瘤[14]，提高巨大体积的SEGA根治性切除机会、降低术后并发症风险。该病例堪称临床罕见典型病例，结合相关文献，能帮助我们年轻医师早期识别该病，尽早选择合适的治疗方案，提高患者生存质量，延长患者生存时间。