存在脑血管危险因素CADASIL家系的研究

侯赛赛， 李燕梅

伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathywith subcortical infarctsand eukoencephalopathy,CADASIL)是一种常见的单基因遗传的脑小血管疾病[1]，由人类19号染色体短臂上的Notch3基因突变所致[2]，主要的临床特征包括有先兆的偏头痛、脑卒中、情感障碍和认知功能减退[3]。目前临床报道在CADASIL患者中已检测到300多个Notch3突变[4]。诊断和治疗本病的难点在于不同种族及地域CADASIL患者的临床表现、影像学特征、基因突变类型差异较大。本文通过发现1例存在脑血管危险因素但临床症状不典型的脑梗死患者，对其及家属进行核磁共振、基因检测等相关检查以明确诊断，指导临床用药及判断患者愈后，对存在脑血管危险因素的具有特殊临床症状的脑梗死患者提供系统的诊疗思路。

1 对象及方法

1.1 对象 疑似CADASIL患者1例及其直系亲属(父母及儿子)共4人，其中男3例，女1例。本研究得到河南中医药大学伦理委员会审批，患者签署知情同意书。

1.2 临床资料 先证者男，45岁，祖籍河南，5 m前患者无明显诱因出现四肢无力，伴反应迟钝、头痛，至当地乡卫生院就诊，诊断为“脑梗死”对症治疗(具体用药不详)，出院后口服“阿司匹林肠溶片 0.1 g qd,辛伐他汀钙片20 mg qd,脑心痛胶囊2片 tid”。1 w前家属发现患者认知障碍，有迷路、尿失禁现象。2019年10月来我院就诊。既往史：偏头痛10余年，未正规治疗，高血压病史5 y余，间断口服药物治疗，血压控制不佳；无吸烟、饮酒史；专科检查：神志清，意识内容正常，语言流利，计算力差(93-7=？)，记忆力、定向力、理解力、判断力均差，颅神经征(-),左下肢肌力Ⅳ级，左下肢肌张力稍高，余肌力、肌张力均正常，四肢腱反射对称存在，四肢深浅感觉既共济运动未见异常，闭目难立征(-)，脑膜刺激征(-)，双侧巴氏征(+)。辅助检查：血常规、尿常规、大便常规、甲功、肝功、肾功、血栓止血相关检测、糖化血红蛋白、血清肿瘤标志物、血脂血糖均未见异常，维生素B12 123 pg/ml,同型半胱氨酸55.9 μmol/L，MMSE评分19分。家系图谱(见图1)。

图1 先证者家系图谱

2 结 果

2.1 影像结果 先证者核磁共振回示急性脑梗死、多发腔隙性脑梗死、多发含铁血黄素沉积、脑白质病变、脑动脉硬化；先证者父亲核磁共振回示多发腔隙性脑梗死、脑白质病变。影像结果(见图2)。

图2 A：DWI序列右侧丘脑高信号提示新鲜梗死灶；B：侧脑室旁长T2信号影、Flair低信号，提示多发腔隙性梗死灶;C：侧脑室旁Flair稍高信号，提示脑白质病变；D：Swi提示右侧基底节、双侧丘脑、基底节区、侧脑室旁、枕叶多发点状、类圆形低信号影，考虑多发含铁血黄素沉积；E：先证者父亲双侧侧脑室旁小片状、斑片状长T2信号影、Flair低信号，提示多发腔隙性梗死灶;F：先证者父亲侧脑室旁多发斑片状Flair呈稍高信号，提示脑白质病变

2.2 基因检测结果 先症者及其父亲19号染色体NOTCH3基因11号外显子存在杂合突变c．1774C>T(p．R592C)，母亲及儿子未见异常(见图3)。

图3 A:患者Notch3基因第11号外显子测序图谱;B:父亲第11号外显子测序图谱;C:母亲Notch3基因第11号外显子测序图谱;D:儿子第 11 号外显子测序图谱

2.3 治疗方法及随访 患者入院查DWI提示新鲜脑梗死，急性期脑梗死常规治疗，结合患者基因、SWI结果，患者为大量脑微出血的CADASIL患者，并同时存在高血压、高同型半胱氨酸血症两个危险因素，考虑大量微出血是CADASIL患者出血的危险因素，所以暂不考虑抗栓药物，给予降脂稳斑、控制血压、降低hcy对症治疗，患者肢体无力、认知功能改善后予以出院。 随访2 m，患者生活自理，可完成简单工作。

3 讨 论

CADASIL是由 Notch3基因突变所致脑小血管疾病[1]，其自然病程[5，6]可分为3个阶段：20～40岁：频发的偏头痛样发作及明确的脑白质影像学病灶；40～60 岁：卒中样发作，明确的神经功能障碍，基底节区腔隙梗死灶及半球白质融合成片的联合病灶；大于60岁：近半数出现皮质下痴呆与假性延髓性麻痹。头部磁共振[7]大脑白质对称性高信号病灶，颞极和外囊受累明显，伴有腔隙性脑梗死灶。结合本病例先症者中年起病，以反复卒中、认知障碍及偏头痛为主要临床表现，头部核磁提示新鲜梗死灶、多发腔隙性梗死灶、脑白质病变以及多发含铁血黄素沉积，先证者及其父亲Notch3基因11号外显子区c.1774C>T突变，在中国汉族是首次发现的突变为点，之前在外国文献有报道[8]，可以明确诊断为CADASIL。

患者以四肢无力及认知功能障碍为主诉住院，入院后详细询问病史，患者既往偏头痛病史，所以此患者CADASIL的首发症状乃为偏头痛，一项以偏头痛为首发症状的CADASIL的家系研究结果显示[9]，有偏头痛及卒中症状CADASIL检测出Notch3基因第14外显子的 2182C>T突变,导致第728位的精氨酸被半胱氨酸替换,先症者女儿只有偏头痛症状也检测出相同突变，而无任何症状的妹妹基因检测未见任何异常，结合本研究检测结果Notch3基因第11号外显子的1774C>T(p．R592C)，导致第592位的精氨酸被半胱氨酸替换,说明相同位点的突变会导致不同的临床症状，而不同位点的突变则会导致相同的临床症状，从侧面反映此病诊断的复杂性，所以对予有家族史的偏头痛患者，特别是先兆性偏头痛，应该常规进行核磁共振检查，必要时基因检测以明确诊断，提高CADASIL的诊断率。

脑微出血(cerebral microbleeds，CM)并非CADASIL的特征影像表现[7]，但其与本病的治疗及愈后关系紧密，所以也越来越引起临床工作者的关注。研究显示[10]脑微出血发生率为31%～69%，主要位于皮质下白质、白质、丘脑和脑干，原因可能与CADASIL本身病变、抗栓药物的使用、白质病变范围、腔梗数量以及患者年龄有关[11，12]。梯度回波像和磁敏感加权成像对脑微出血具有很好的显示能力，表现为圆点状低信号。有研究[13～16]提示：CMB数量≥9是CADASIL是脑出血的独立相关因素。Lian等[13]认为SWI对脑内微出血灶的检出有助于临床预测CADASIL患者自发性脑出血的风险，指导临床合理应用抗血栓类药物。通过PubMed、SinoMed数据库检索发现，2000年-2019年共报道33例以脑出血为表现的CADASIL患者，中国人占14例，63.64%(21/33)的患伴有高血压，发生在11号外显子共15例[17]，并且有研究报道在脑出血患者中可以检测到基因突变[18]。所以对于存在危险因素疑似CADASIL的脑出血患者，应常规筛查SWI以明确颅内微出血病灶的情况，必要时行基因检测以明确诊断，选择合适的治疗方案及准确的评估患者的愈后。

CADASIL是一种危及生命和致残的疾病。尽管目前已经取得了进展，但目前还没有治愈疾病的方法，目前主要治疗方法是经验性治疗缓解疾病症状[19]。最近有研究报道盐酸洛美利嗪片对CADASIL继发性卒中具有预防作用[20]。仍需要进一步的病理研究、数据汇总以及多中心对照临床试验等相关研究，以确定CADADIL的循证疗法。

CADASIL的临床表型、基因型及影像特征无明显的规律，目前来说，诊断本病主要依靠询问病史、神经体格检查、核磁共振检查及基因检测等方面综合评估。本研究提高了对急性卒中罕见病的认识，对于特殊临床表现或影像特征的患者，完善核磁共振、基因检测等相关检查以明确诊断，更好的指导临床用药及判断患者愈后。