对比增强经颅多普勒对隐源性缺血性卒中和先兆性偏头痛患者与右向左分流不同分流量相关性的研究

郭 蓉， 殷丽丽， 张思艺， 李向南

隐源性缺血性卒中(cryptogenic ischemic stroke,CIS)和有先兆偏头痛(migraine with aura,MA)患者存在右向左分流(right-to-left shunt,RLS)的比例明显高于正常人群。RLS的异常通道可以使肺循环的物质不经过肺进入体循环，下肢静脉血栓和房间隔动脉瘤形成的固体或气体血栓通过RLS异常通道引起大脑中动脉闭塞或皮质梗死，即反常性栓塞(paradoxical embolism,PE)，多见于中青年缺血性卒中和CIS患者[1]，一项研究入组347例18～49岁青年CIS患者，发现MA与CIS明显相关，MA患者的PFO发生率明显增加，是独立的血管危险因素[2]。研究发现，有偏头痛的CIS患者中PFO的比率达到79%，PE可能是CIS和MA共同的发病机制[3]。然而，大部分的研究主要是针对卵圆孔(patent foramen ovale,PFO)未闭，对房间隔动脉瘤、动脉导管未闭、以及心外的肺动静脉瘘等的研究不多，对比增强经颅多普勒(contrast enhanced transcranial doppler,cTCD)技术可以发现绝大多数的心脏内、外的RLS。Mojadidi MK等对27项诊断心内RLS的研究进行了Meta分析认为，cTCD诊断RLS可以达到97%的敏感性、93%的特异性和95%的准确率[4]。cTCD对颅内的微栓子信号(MES)的高敏感性，可以弥补右心声学造影经食道超声心动图(Contrast transesophageal cardiac ultrasound,cTEE)单一心动图平面的缺陷。同时，cTCD具有无创性、更加有效的进行Valsalva动作(VA)、根据监测到的MES数量进行分流量的分级等优势[5]，对具有潜在RLS相关性PE、减压病风险的职业中(如潜水)进行常规cTCD检查，可以提高RLS的检出率[6]。2019年世界神经学联合会神经超声学组拉丁美洲成员组发表共识，cTCD与TEE在评估RLS中是互补的诊断技术[7]。

本研究使用cTCD对CIS和MA患者进行RLS诊断，并根据MES数量进行分流量的分级，对CIS、MA患者的RLS的特点进行对比研究，分析CIS、MA与RLS的相关性、与分流量大小的相关性，进一步探讨在临床诊治中的作用。

1 对象和方法

1.1 研究对象 本研究获得辽宁省人民医院伦理委员会通过，所有入组对象均签署了知情同意书。连续入组2018年1月-2019年12月辽宁省人民医院神经内科就诊的18～55岁CIS患者52例、MA患者45例，同期院内健康志愿者33例做为正常对照组(normal control,NC组)。患者诊断符合2014年中国缺血性卒中指南诊断标准[8]，由至少2名神经内科医师诊断缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)，影像学检查包括头部CT 和/或MR，进行TOAST分型入组CIS患者，并进行PE风险量表评分(RoPE)[9]，记录患者一般情况，包括性别、年龄、卒中家族史、吸烟史、服药史、高血压、糖尿病及高脂血症病史。同期入组根据国际头痛分型第三版[10]诊断以视觉先兆为主的MA患者，由2名经过头痛问卷培训的神经内科医师进行一般情况调查，包括性别、年龄、吸烟史、服药史、高血压、糖尿病及高脂血症病史，偏头痛问卷包括偏头痛家族史、发病年龄、持续时间、头痛频率、头痛程度、伴随症状等。所有入组者均排除了由于认知障碍、言语障碍或意识障碍等不能进行问卷调查;排除严重的心肺疾病、肾脏疾病、血液系统疾病等;排除不能配合进行cTCD的VA动作及颞窗透声不良不能进行TCD检查等。CIS组需排除合并偏头痛;MA组需排除颅内外血管狭窄或闭塞性脑梗死。最后入组48例CIS患者(38.4±8.6)岁,42例MA患者(37.4±13.2)岁,NC组33例(36.6±6.4)岁。

1.2 cTCD(EMS-9PB，德力凯)检查方法 由1名经过培训的TCD医师按照《中国神经超声的操作规范(二)》[11]进行操作并诊断，使用栓子监测软件，设置单通道双深度(50～62 mm)，取样容积10 mm，受试者平卧位，操作者手持1.6 MHz探头放置在受试者左侧颞窗监测大脑中动脉，由1名经过培训的护士在右侧肘静脉建立静脉通路，经18G三通管快速推注由9 ml生理盐水、1 ml洁净空气、回吸1滴受试者自体血组成的造影剂，此操作在静息状态时一次、VA动作时两次，每次操作之间至少间隔2 min，记录其中一次监测到最大量的MES数量。VA使用压力计法，受试者吹压力计指针增加至少40 mmHg并持续至少10 s，TCD频谱收缩期血流速度峰值下降至少20%。

1.3 RLS的诊断和分级 MES的判断是通过机器自动监测计数，由至少2名医师分别进行录像回放进行确定，MES的诊断标准是单方向出现于频谱内任何心动周期、时程<300 ms、强度≥背景强度3 dB、双深度时间差、乐鸣音[11]。根据单侧MCA监测到的MES的数量进行0～4级分级[12]:0级(无MBs);1级(1～10 MBs);2级(11～25 MBs);3级(>25 MBs，没有雨帘);4级(雨帘状)(见图1)。

1.4 统计学分析 采用SPSS 24.0统计学软件进行统计学分析。计量资料用t检验，计数资料用χ2检验和Fisher检验。所有数据符合正态分布，为双侧检验，P<0.05认为有统计学意义。

2 结 果

2.1 CIS组、MA组和NC组 3组之间的RLS阳性率比较 3组的平均年龄比较无明显差异[MA (37.4±13.2)，CS (38.4±8.6)，NC (36.6±6.4)，P=0.723];MA组和NC组女性比例是64.3%(27/42)和69.7%(23/33)，明显高于CIS组35.4%(17/48)(P=0.003)(见表1)。RLS阳性率比较，MA组(57.1%，24/42)和CIS组(60.4%，29/48)的RLS阳性率均比NC组(30.3%，10/33)明显增高(P=0.02，P=0.008);MA(57.1%，24/42)组和CIS组(60.4%，29/48)的RLS阳性率比较无明显差异(P=0.753)。

表1 先兆性偏头痛组(MA组)、隐源性卒中组(CS组)与正常对照组(NC组)一般情况比较

2.2 3组的RLS不同分流量之间的比较 RLS的分流量分组为小量和中量分流组(1级和2级)和大量分流组(3级和4级);MA组(40.5%，17/42)和CIS组(31.3%，15/48)的小量和中量分流率与NC组(27.3%，7/33)小量和中量分流率比较，均没有明显差异(P=0.076，P=0.318)。CIS组的大量分流率(29.2%，14/48)明显高于NC组的大量分流率(9.1%，3/33)(P=0.029);MA组的大量分流率(16.7%，7/42)与NC组的大量分流率(9.1%，3/33)比较没有明显差异(P=0.497);MA组大量分流率(16.7%，7/42)和CIS组大量分流率(29.2%，14/48)进行比较，没有明显差异(P=0.162)(见表2～表4)。

表2 先兆性偏头痛组(MA组)和正常对照组(NC组)RLS不同分流量阳性率(%)比较

表3 隐源性卒中组(CS组)和正常对照组(NC组)RLS不同分流量阳性率(%)比较

表4 先兆性偏头痛组(MA组)和隐源性卒中组(CS组)RLS不同分流量阳性率(%)比较

A：1级(1～10 MBs)

B：2级(11～25 MBs)

C：3级(>25 MBs，没有雨帘)

D：4级(雨帘状)

3 讨 论

正常人群存在RLS的比率是25%～30%，其中极少数是大量分流[12]。近年来，使用cTCD诊断MA患者RLS阳性率是50%～65%，大量分流比率达到16%～32%[13～15]，CIS患者的RLS阳性率和大量分流的比率也明显高于NC组[16,17]。一项国内多中心研究显示MA组RLS阳性率和大量分流率均显著高于正常组(63.8% vs 29.4%，P<0.001；32.1% vs 6.4%，P<0.001)[13]。Akio Iwasaki等人研究了112例偏头痛患者(MA组62例，MWOA组50例)，MA组的RLS阳性率明显高于MWOA组(62.9% vs 44.0%,P=0.046)，但是RLS不同的分流量之间没有差异[14]。国内一项多中心病例对照研究153例CIS患者中的心内RLS比率是39%，大量分流的比率(18%)比正常对照组(5%)明显增高(P<0.001)[16]，Lee等人回顾分析508例进行了cTCD检查的急性缺血性卒中患者，TOAST分型后CIS患者中3级以上的RLS是大动脉粥样硬化性卒中的2.95倍;4级RLS是大动脉粥样硬化性卒中的8倍，RLS与CIS具有显著的和独立的相关性[17]。Gretchen E等人回顾分析了MA和卒中相关性的文献，女性、尤其在绝经期前的女性，MA的发病率是男性的2倍，与卒中明显相关，发病机制包括心房RLS和MA相关性卒中，其次是有微栓子性缺血先兆[18]。

本研究使用cTCD进行RLS的诊断，对比了MA、CIS的RLS阳性率及RLS不同分流量之间的关系，结果显示，MA组和CIS组的RLS总阳性率均明显高于NC组(P<0.05)，与国内外研究结果一致。根据cTCD结果进行分流量的分级后比较，MA组和CIS组的RLS小量和中量分流的总阳性率与NC组比较均没有明显差异，MA组的RLS大量分流比率与NC组比较虽然没有统计学差异，但是比率增高，CIS组的RLS大量分流比率明显高于NC组(P<0.05)，CIS组的大量分流比率与MA组统计学比较差异不明显，但是CIS组的大量分流比率高于MA组。结果显示，MA和CIS患者中的RLS总阳性率明显高于正常人群，CIS组中RLS大量分流比率高于MA组，与NC组比较由统计学差异。

研究发现，MA、CIS与RLS都存在明显的相关性，RLS可能是MA和CIS独立的危险因素。RLS大量分流比率在CIS患者中明显增高，MA患者中RLS大量分流率较正常组增高，但是没有明显差异，因此，RLS大量分流可能是CIS的独立的危险因素。MA和CIS由于RLS这个共同的解剖结构基础是否存在相关性还需要进一步的研究。

本研究的局限性是样本量较少、存在性别差异，可能存在一定的偏倚性。进一步的研究将增加样本量，并对之前的MA和CIS患者进行随访，对偏头痛合并卒中的患者进行RLS的相关性研究，希望为临床诊断和治疗提供更多的依据。