郭 蓉, 殷丽丽, 张思艺, 李向南
隐源性缺血性卒中(cryptogenic ischemic stroke,CIS)和有先兆偏头痛(migraine with aura,MA)患者存在右向左分流(right-to-left shunt,RLS)的比例明显高于正常人群。RLS的异常通道可以使肺循环的物质不经过肺进入体循环,下肢静脉血栓和房间隔动脉瘤形成的固体或气体血栓通过RLS异常通道引起大脑中动脉闭塞或皮质梗死,即反常性栓塞(paradoxical embolism,PE),多见于中青年缺血性卒中和CIS患者[1],一项研究入组347例18~49岁青年CIS患者,发现MA与CIS明显相关,MA患者的PFO发生率明显增加,是独立的血管危险因素[2]。研究发现,有偏头痛的CIS患者中PFO的比率达到79%,PE可能是CIS和MA共同的发病机制[3]。然而,大部分的研究主要是针对卵圆孔(patent foramen ovale,PFO)未闭,对房间隔动脉瘤、动脉导管未闭、以及心外的肺动静脉瘘等的研究不多,对比增强经颅多普勒(contrast enhanced transcranial doppler,cTCD)技术可以发现绝大多数的心脏内、外的RLS。Mojadidi MK等对27项诊断心内RLS的研究进行了Meta分析认为,cTCD诊断RLS可以达到97%的敏感性、93%的特异性和95%的准确率[4]。cTCD对颅内的微栓子信号(MES)的高敏感性,可以弥补右心声学造影经食道超声心动图(Contrast transesophageal cardiac ultrasound,cTEE)单一心动图平面的缺陷。同时,cTCD具有无创性、更加有效的进行Valsalva动作(VA)、根据监测到的MES数量进行分流量的分级等优势[5],对具有潜在RLS相关性PE、减压病风险的职业中(如潜水)进行常规cTCD检查,可以提高RLS的检出率[6]。2019年世界神经学联合会神经超声学组拉丁美洲成员组发表共识,cTCD与TEE在评估RLS中是互补的诊断技术[7]。
本研究使用cTCD对CIS和MA患者进行RLS诊断,并根据MES数量进行分流量的分级,对CIS、MA患者的RLS的特点进行对比研究,分析CIS、MA与RLS的相关性、与分流量大小的相关性,进一步探讨在临床诊治中的作用。
1.1 研究对象 本研究获得辽宁省人民医院伦理委员会通过,所有入组对象均签署了知情同意书。连续入组2018年1月-2019年12月辽宁省人民医院神经内科就诊的18~55岁CIS患者52例、MA患者45例,同期院内健康志愿者33例做为正常对照组(normal control,NC组)。患者诊断符合2014年中国缺血性卒中指南诊断标准[8],由至少2名神经内科医师诊断缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA),影像学检查包括头部CT 和/或MR,进行TOAST分型入组CIS患者,并进行PE风险量表评分(RoPE)[9],记录患者一般情况,包括性别、年龄、卒中家族史、吸烟史、服药史、高血压、糖尿病及高脂血症病史。同期入组根据国际头痛分型第三版[10]诊断以视觉先兆为主的MA患者,由2名经过头痛问卷培训的神经内科医师进行一般情况调查,包括性别、年龄、吸烟史、服药史、高血压、糖尿病及高脂血症病史,偏头痛问卷包括偏头痛家族史、发病年龄、持续时间、头痛频率、头痛程度、伴随症状等。所有入组者均排除了由于认知障碍、言语障碍或意识障碍等不能进行问卷调查;排除严重的心肺疾病、肾脏疾病、血液系统疾病等;排除不能配合进行cTCD的VA动作及颞窗透声不良不能进行TCD检查等。CIS组需排除合并偏头痛;MA组需排除颅内外血管狭窄或闭塞性脑梗死。最后入组48例CIS患者(38.4±8.6)岁,42例MA患者(37.4±13.2)岁,NC组33例(36.6±6.4)岁。
1.2 cTCD(EMS-9PB,德力凯)检查方法 由1名经过培训的TCD医师按照《中国神经超声的操作规范(二)》[11]进行操作并诊断,使用栓子监测软件,设置单通道双深度(50~62 mm),取样容积10 mm,受试者平卧位,操作者手持1.6 MHz探头放置在受试者左侧颞窗监测大脑中动脉,由1名经过培训的护士在右侧肘静脉建立静脉通路,经18G三通管快速推注由9 ml生理盐水、1 ml洁净空气、回吸1滴受试者自体血组成的造影剂,此操作在静息状态时一次、VA动作时两次,每次操作之间至少间隔2 min,记录其中一次监测到最大量的MES数量。VA使用压力计法,受试者吹压力计指针增加至少40 mmHg并持续至少10 s,TCD频谱收缩期血流速度峰值下降至少20%。
1.3 RLS的诊断和分级 MES的判断是通过机器自动监测计数,由至少2名医师分别进行录像回放进行确定,MES的诊断标准是单方向出现于频谱内任何心动周期、时程<300 ms、强度≥背景强度3 dB、双深度时间差、乐鸣音[11]。根据单侧MCA监测到的MES的数量进行0~4级分级[12]:0级(无MBs);1级(1~10 MBs);2级(11~25 MBs);3级(>25 MBs,没有雨帘);4级(雨帘状)(见图1)。
1.4 统计学分析 采用SPSS 24.0统计学软件进行统计学分析。计量资料用t检验,计数资料用χ2检验和Fisher检验。所有数据符合正态分布,为双侧检验,P<0.05认为有统计学意义。
2.1 CIS组、MA组和NC组 3组之间的RLS阳性率比较 3组的平均年龄比较无明显差异[MA (37.4±13.2),CS (38.4±8.6),NC (36.6±6.4),P=0.723];MA组和NC组女性比例是64.3%(27/42)和69.7%(23/33),明显高于CIS组35.4%(17/48)(P=0.003)(见表1)。RLS阳性率比较,MA组(57.1%,24/42)和CIS组(60.4%,29/48)的RLS阳性率均比NC组(30.3%,10/33)明显增高(P=0.02,P=0.008);MA(57.1%,24/42)组和CIS组(60.4%,29/48)的RLS阳性率比较无明显差异(P=0.753)。
表1 先兆性偏头痛组(MA组)、隐源性卒中组(CS组)与正常对照组(NC组)一般情况比较
2.2 3组的RLS不同分流量之间的比较 RLS的分流量分组为小量和中量分流组(1级和2级)和大量分流组(3级和4级);MA组(40.5%,17/42)和CIS组(31.3%,15/48)的小量和中量分流率与NC组(27.3%,7/33)小量和中量分流率比较,均没有明显差异(P=0.076,P=0.318)。CIS组的大量分流率(29.2%,14/48)明显高于NC组的大量分流率(9.1%,3/33)(P=0.029);MA组的大量分流率(16.7%,7/42)与NC组的大量分流率(9.1%,3/33)比较没有明显差异(P=0.497);MA组大量分流率(16.7%,7/42)和CIS组大量分流率(29.2%,14/48)进行比较,没有明显差异(P=0.162)(见表2~表4)。
表2 先兆性偏头痛组(MA组)和正常对照组(NC组)RLS不同分流量阳性率(%)比较
表3 隐源性卒中组(CS组)和正常对照组(NC组)RLS不同分流量阳性率(%)比较
表4 先兆性偏头痛组(MA组)和隐源性卒中组(CS组)RLS不同分流量阳性率(%)比较
A:1级(1~10 MBs)
B:2级(11~25 MBs)
C:3级(>25 MBs,没有雨帘)
D:4级(雨帘状)
正常人群存在RLS的比率是25%~30%,其中极少数是大量分流[12]。近年来,使用cTCD诊断MA患者RLS阳性率是50%~65%,大量分流比率达到16%~32%[13~15],CIS患者的RLS阳性率和大量分流的比率也明显高于NC组[16,17]。一项国内多中心研究显示MA组RLS阳性率和大量分流率均显著高于正常组(63.8% vs 29.4%,P<0.001;32.1% vs 6.4%,P<0.001)[13]。Akio Iwasaki等人研究了112例偏头痛患者(MA组62例,MWOA组50例),MA组的RLS阳性率明显高于MWOA组(62.9% vs 44.0%,P=0.046),但是RLS不同的分流量之间没有差异[14]。国内一项多中心病例对照研究153例CIS患者中的心内RLS比率是39%,大量分流的比率(18%)比正常对照组(5%)明显增高(P<0.001)[16],Lee等人回顾分析508例进行了cTCD检查的急性缺血性卒中患者,TOAST分型后CIS患者中3级以上的RLS是大动脉粥样硬化性卒中的2.95倍;4级RLS是大动脉粥样硬化性卒中的8倍,RLS与CIS具有显著的和独立的相关性[17]。Gretchen E等人回顾分析了MA和卒中相关性的文献,女性、尤其在绝经期前的女性,MA的发病率是男性的2倍,与卒中明显相关,发病机制包括心房RLS和MA相关性卒中,其次是有微栓子性缺血先兆[18]。
本研究使用cTCD进行RLS的诊断,对比了MA、CIS的RLS阳性率及RLS不同分流量之间的关系,结果显示,MA组和CIS组的RLS总阳性率均明显高于NC组(P<0.05),与国内外研究结果一致。根据cTCD结果进行分流量的分级后比较,MA组和CIS组的RLS小量和中量分流的总阳性率与NC组比较均没有明显差异,MA组的RLS大量分流比率与NC组比较虽然没有统计学差异,但是比率增高,CIS组的RLS大量分流比率明显高于NC组(P<0.05),CIS组的大量分流比率与MA组统计学比较差异不明显,但是CIS组的大量分流比率高于MA组。结果显示,MA和CIS患者中的RLS总阳性率明显高于正常人群,CIS组中RLS大量分流比率高于MA组,与NC组比较由统计学差异。
研究发现,MA、CIS与RLS都存在明显的相关性,RLS可能是MA和CIS独立的危险因素。RLS大量分流比率在CIS患者中明显增高,MA患者中RLS大量分流率较正常组增高,但是没有明显差异,因此,RLS大量分流可能是CIS的独立的危险因素。MA和CIS由于RLS这个共同的解剖结构基础是否存在相关性还需要进一步的研究。
本研究的局限性是样本量较少、存在性别差异,可能存在一定的偏倚性。进一步的研究将增加样本量,并对之前的MA和CIS患者进行随访,对偏头痛合并卒中的患者进行RLS的相关性研究,希望为临床诊断和治疗提供更多的依据。