新辅助化疗后行腹腔镜手术与开腹手术治疗进展期胃癌的Meta 分析

刘莹涛，康大鹏，陈文亮

（山西医科大学第二医院普通外科，山西 太原，030001）

胃癌是常见的恶性肿瘤之一，2018 年全球共有 胃癌新发病例103.4 万例，死亡78.3 万例，分别占所有癌症发病率、死亡率的第5 位与第3 位[1]。我国早期胃癌占比较低，约20%，大多数发现时已是进展期，总体5 年生存率不足50%[2]。以手术为主的综合治疗是胃癌治疗的主要模式，尤其以腹腔镜胃癌根治术为代表的胃癌微创外科受到广泛关注[3]。1994 年Kitano 等[4]报道世界首例腹腔镜胃癌根治术，此后逐渐推广至全世界。第14 版日本胃癌规约推荐腹腔镜胃癌根治术适于Ⅰ期远端胃癌[5]。随着腹腔镜器械的更新、术者技术水平的提高，腹腔镜胃癌D2 根治术已逐步成为治疗胃癌的标准术式，并由治疗早期胃癌拓展至进展期胃癌，李国新教授为主要研究者的CLASS-01 研究的初步分析结果为腹腔镜D2 根治术治疗进展期胃癌的安全性、可行性提供了循证医学支持[6]。与此同时，近期的一项Meta 分析结果也表明术前新辅助化疗可提高胃癌患者术后5 年总体生存率，并对围手术期并发症发生率、死亡率无影响[7]。然而，新辅助化疗后腹腔镜胃癌手术的效果与安全性仍不明确，Li 等[8]进行的CLASS-03 研究评价了新辅助化疗后腹腔镜或开腹远端胃切除术治疗进展期胃癌的近期疗效，结果表明腹腔镜组手术失血量少，手术相关并发症发生率低，术后住院时间明显缩短。为了提供更好的循证医学证据，我们进行了此项Meta 分析，以充分评估新辅助化疗后行腹腔镜手术与开腹手术治疗进展期胃癌的短期结果与远期预后。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 根据PICOS 原则（人群、干预、比较、结果及研究设计）确定纳入标准:（1）研究人群:术前经胃镜活检病理及腹部增强CT 等影像学结果诊断为进展期胃癌（cT2～4aN0～3M0期）；（2）干预措施:接受新辅助化疗并接受手术治疗；（3）比较类型:腹腔镜手术与开腹手术；（4）结局数据:手术时间、术中清扫淋巴结数量、术中失血量、术后30 d手术相关并发症发生率、术后首次排气时间、术后首次排便时间、术后首次进食时间、术后住院时间、术后3 年与5 年总体生存率；（5）研究设计:病例对照研究。

1.2 排除标准 （1）早期或远处转移的晚期患者；（2）无法获得全文；（3）主要指标的数据不完整。

1.3 检索策略 两名研究者分别对PubMed、Cochrane Library、Embase、万方、中国知网等数据库进行检索，时间范围为数据库建库至2021 年8 月1 日。中文检索词:新辅助化疗、胃癌、胃恶性肿瘤、腹腔镜、开腹等，英文检索词包括“gastric cancer”“laparoscopic gastrectomy”“open gastrectomy”“neoadjuvant chemotherapy”。

1.4 数据提取与文献质量评价 将获得的文献导入文献管理软件，按照纳入与排除标准进行筛选。所有数据由两名研究者从所有符合条件的文献中单独获得，通过讨论与协商解决分歧。提取的数据包括作者姓名、发表时间、国家与地区、年龄、样本量、性别、腹腔镜与开腹手术例数；提取的结局指标包括:手术时间、术中失血量、术中清扫淋巴结数量、术后30 d 手术并发症发生率、术后首次排气时间、术后首次排便时间、术后首次进食时间、术后住院时间、术后3 年与5 年总体生存率。采用Cochrane 系统评价手册评价随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），评价内容包括:（1）随机分配方案是否合理；（2）分配隐藏的方法是否合理；（3）受试者与干预提供者的盲法；（4）结果评估者的盲法；（5）结果数据不完整；（6）选择性报告结果；（7）其他偏倚。每一项结果被评定为低风险、不明确风险或高偏倚风险。如果每一类风险均被评为低风险则该篇文献被评为低风险，如果有一类或多类风险未知则该篇文献被评定为不确定风险，如果有一类或多类高风险则该篇文献被评为高风险。采用纽卡斯尔-渥太华量表评价非随机对照试验（non-randomized controlled trial，N-RCT），得分≥6 分表示为高质量研究[9]。

1.5 统计学处理 应用RevMan 5.3 进行统计分析，应用比值比（odds ratio，OR）评估二分类变量，采用均数差（mean difference，MD）评估连续性变量。通过Cochrane 的Q检验、I2统计评估研究的异质性，若P值＜0.10 和/或I2＞50%，认为异质性较大，应用随机效应模型进行Meta 分析，若P值＞0.1和/或I2＜50%，则认为异质性较小，应用固定效应模型进行Meta 分析。当文献数据未报道标准差时，则根据Hozo 估算法近似估计标准差[10]。双侧P值＜0.05 被认为具有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 通过检索数据库共获得547篇文献，根据排除标准排除后获得10 篇文献[8，11-19]，其中RCT 研究2 篇[8，14]，N-RCT 研究8 篇[11-13，15-19]，共纳入961例患者，其中腹腔镜组379例，开腹组582例。文献筛选流程见图1，纳入文献基本特征见表1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的偏倚风险评估 纳入的2 篇RCT研究中1 篇为低风险[8]，1 篇为不确定风险[14]，见图2；纳入的8 篇N-RCT 评分均≥7 分[11-13，15-19]，为高质量研究，见表1。

图2 纳入文献的偏倚风险评估

表1 纳入文献基本特征

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 手术时间 10 项研究[8，11-19]报道了手术时间，研究间无明显异质性（P=0.13，I2=35）。采用固定效应模型分析，结果显示，腹腔镜组手术时间更长（MD=30.37，95%CI:25.25～35.48，P＜0.00001），见图3。

图3 手术时间的比较

2.3.2 术中失血量 10 项研究[8，11-19]报道了术中失血量，研究间存在明显异质性（P＜0.000001，I2=98%）。采用随机效应模型分析，结果显示，腹腔镜组术中失血量少于开腹组（MD=-64.78，95%CI:-100.19～-29.37，P=0.0003），见图4。

图4 术中失血量的比较

2.3.3 淋巴结清扫数量 10 项研究[8，11-19]报道了术中淋巴结清扫数量，研究间存在较大异质性（P＜0.000001，I2=79%）。采用随机效应模型分析，结果显示，两组术中淋巴结清扫数量差异无统计学意义（MD=-0.50，95%CI:-2.65～1.66，P=0.65），见图5。

图5 清扫淋巴结数量的比较

2.3.4 术后30 d 手术并发症发生率 10 项研究[8，11-19]报道了术后30 d 手术并发症发生率，研究间无明显异质性（P=0.13，I2=35%）。采用固定效应模型分析，结果显示，两组术后30 d 手术并发症发生率差异无统计学意义（OR=0.78，95%CI:0.53-1.13，P=0.19），见图6。

图6 术后30 d 手术并发症发生率的比较

2.3.5 术后首次排气时间 7 项研究[8，11-14，17，19]报道了术后首次排气时间，研究间存在较大异质性（P=0.0008，I2=74%）。采用随机效应模型分析，结果显示，腹腔组术后排气时间较早（MD=-0.34，95%CI:-0.59～-0.08，P=0.009），见图7。

图7 术后首次排气时间的比较

2.3.6 术后首次排便时间 3 项研究[8，12，19]报道了术后首次排便时间，研究间无明显异质性（P=0.94，I2=0）。采用固定效应模型分析，结果显示，两组术后首次排便时间差异无统计学意义（MD=0.00，95%CI:-0.10～0.10，P=0.98），见图8。

图8 术后首次排便时间的比较

2.3.7 术后首次进食时间 5 项研究[8，12-13，16，19]报道术后首次进食时间，研究间无明显异质性（P=0.29，I2=20%）。采用固定效应模型分析，结果显示，两组术后首次进食时间差异无统计学意义（MD=-0.05，95%CI:-0.22～0.12，P=0.54），见图9。

图9 术后首次进食时间的比较

2.3.8 术后住院时间 9 项研究[8，11-18]报道了术后住院时间，研究间存在明显异质性（P＜0.00001，I2=97%）。采用随机效应模型分析，结果显示，腹腔镜组术后住院时间更短（MD=-2.59，95%CI:-5.07～-0.10，P=0.04），见图10。

图10 术后住院时间的比较

2.3.9 术后3 年总体生存率 3 项研究[13，15，18]报道了术后3 年总体生存率，研究间存在异质性（P=0.03，I2=71%）。采用随机效应模型分析，结果显示，两组术后3 年总体生存率差异无统计学意义（OR=1.06，95%CI:0.40～2.83，P=0.90），见图11。

图11 术后3 年总体生存率的比较

2.3.10 术后5 年总体生存率 2 项研究[15-16]报道了术后5 年总体生存率，研究间存在异质性（P=0.12，I2=59%）。采用随机效应模型分析，结果显示，两组术后5 年总体生存率差异无统计学意义（OR=1.26，95%CI:0.46～3.43，P=0.66），见图12。

图12 术后5 年总体生存率的比较

2.4 发表偏倚评价 纳入本研究的文献具有一定的偏倚风险，研究间存在异质性，采用漏斗图评估发表偏倚，漏斗图显示手术时间、术后并发症的研究基本对称，发表偏倚风险较小，见图13、图14。

图13 手术时间的漏斗图

图14 术后并发症的漏斗图

2.5 敏感性分析 在研究结果中，6 项结果异质性明显，采用逐一剔除指标中各项研究的方法进行敏感性分析，其中术中失血量、术中淋巴结清扫数量、术后首次排气时间、术后住院时间、术后5 年总体生存率的研究数据结果稳定，术后3 年总体生存率在剔除1 项研究后[15]，研究间异质性降低（I2=0，P=0.83），采用固定效应模型分析，对结果无明显影响。

3 讨论

胃癌目前仍是严重威胁人类健康的恶性肿瘤，由于早期胃癌缺乏特异症状，仅表现为上腹部饱胀不适或隐痛、食欲减退、嗳气、返酸、黑便等，因此早期诊断困难，并且胃癌的早期筛查尚未普及，多数病例确诊时已是进展期[2]。胃癌分期对患者预后影响明显，Ⅰa期胃癌患者的5 年生存率为70%，而Ⅳ期患者的5 年生存率仅为5%[20]。进展期胃癌的治疗策略是以手术为核心的多学科治疗。医学研究委员会辅助胃灌注化疗试验结果首次证实，与单纯手术相比，手术联合围手术期ECF 方案化疗（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶）可显著提高胃癌患者5 年总体生存率[21]。最近，来自德国的FLOT4 研究进一步提高了围手术期化疗强度，FLOT 方案（氟尿嘧啶+奥沙利铂联合多西他赛）对比ECF/ECX 方案（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶滴注或口服卡培他滨），结果显示，FLOT 组总体生存率、无病生存率均明显提高，并且两组不良反应率、死亡率差异无统计学意义[22]。随着相关研究的开展[21-22]，胃癌的新辅助化疗被逐渐推广与认可，在美国国家综合癌症网络指南中，新辅助化疗被推荐用于T2～4N0～3M0的进展期胃癌[23]，中国临床肿瘤学会胃癌指南1 级推荐T3～4aN1～3M0食管胃结合部癌进行新辅助化疗[24]。术前新辅助化疗的优势可能包括降低肿瘤的潜在风险、缩小肿瘤体积、增加可切除性与根除隐匿性微转移[25]。然而，腹腔镜手术在新辅助化疗后患者中的安全性与有效性尚不清楚。与开腹胃癌手术相比，腹腔镜胃癌手术具有切口小、疼痛轻、住院时间短、早期康复等优点[26]，而化疗引起的纤维化反应与细胞毒性导致的正常组织平面的丧失对腹腔镜手术提出了新的技术挑战[8]。较少的创伤是否等同于更好的术后安全性、化疗完成与生存获益仍然是临床实践中的关键问题。腹腔镜手术是否优于开腹手术尚无明确定论。

本次Meta 分析共纳入2 项RCT、8 项N-RCT，以评估新辅助化疗后两种手术方式治疗进展期胃癌的短期效果与远期预后。结果表明，腹腔镜组手术时间长于开腹组，这可能是由于腹腔镜手术操作相对复杂，学习曲线较长，与术者经验、手术技能密切相关，最近发表的一篇研究结果也显示，与经验不足的外科医生相比，经验丰富的外科医生行腹腔镜根治性胃切除术的手术时间更短[27]。随着腹腔镜技术的推广，手术操作熟练程度的提高，腹腔镜手术时间有望缩短。腹腔镜组术中失血量少于开腹组，化疗可导致组织纤维化改变并破坏解剖平面，这可能增加术中并发症的风险，而腹腔镜技术可在术中提供清晰、放大的视野，利于术者辨认解剖层次，进行更精细的器官、血管与神经操作[28]。两组术中淋巴结清扫数量差异无统计学意义，淋巴结转移是胃癌根治术后肿瘤复发的独立危险因素，更高数量的淋巴结解剖对晚期胃癌、精确分期更具意义[29]，随着荧光成像腹腔镜、3D 腹腔镜等腔镜器械的进步，以及纳米炭、吲哚菁绿等示踪材料的研发应用，腹腔镜手术淋巴结清扫效率有望提高[30]。

腹腔镜组术后首次排气时间、术后住院时间短于开腹组，因腹腔镜手术术中操作精细、创伤小，术中可减少对肠管的牵拉刺激，利于术后肠道功能恢复，且切口小，术后疼痛轻，可早期下床活动，康复快，住院时间缩短[31]。本研究结果显示，两组术后并发症发生率差异无统计学意义，表明了腹腔镜手术的安全性。对于术后远期预后，本研究结果显示，两组术后3 年总体生存率、5 年总体生存率差异无统计学意义，提示两种术式的长期疗效相似。

本研究仍存在以下局限性:（1）纳入的文献中有8 篇为回顾性研究，仅2 篇为随机对照研究，存在发表偏倚；（2）各项研究术前新辅助化疗方案不一致，可能对患者短期预后及远期生存产生影响，研究间可能存在显著的异质性；（3）纳入研究[8，13，16，19]的部分参数未提供标准差，是通过Hozo 算法近似估计标准差，可能存在结局测量偏倚；（4）纳入研究中关于患者远期预后的指标不足，期待更多研究远期随访结果的报道。

综上所述，新辅助化疗后行腹腔镜手术治疗进展期胃癌的短期结果与远期预后较好，与开腹胃癌手术相比，腹腔镜胃癌手术具有术中失血量少、住院时间短、早期康复等优势，并且术后并发症、远期生存率无差异，证实了腹腔镜手术的有效性与安全性。然而，值得注意的是腹腔镜手术操作复杂，手术时间长，学习曲线较长，因此，推荐经验丰富的外科医生进行新辅助化疗联合腹腔镜手术治疗进展期胃癌。与此同时，也期待未来更多的随机对照研究验证本研究结果。