Castleman 病合并干燥综合征1 例并文献复习

张文瑞 杨爽 谢明明 李国华 吕新亮

Castleman病（Castleman's disease，CD）是一组具有特征性组织病理学特征的淋巴增殖性疾病，病因和发病机制未明[1]。根据具有特征性组织病理学特征的淋巴结肿大区域的数量，本病可分为单中心CD（UCD）及多中心CD（MCD），根据组织病理学可分为透明血管型、浆细胞型及混合型[2]。

原发性干燥综合征（primary Sjögren's syndrome，pSS）是一种以唾液和泪腺功能低下并可累及全身性多器官为特征的多系统自身免疫性疾病。病理提示pSS患者病变组织存在T细胞及B细胞浸润，同时，pSS还可出现全身性淋巴增生性疾病，表现为多器官受累，最终可能发展为淋巴瘤[3]。

CD可继发于自身免疫性疾病，临床表现多样，目前相关文献报道本病可有如下特殊表现：免疫性血细胞减少、干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）、副肿瘤天疱疮、骨髓纤维化、周围性神经炎、M蛋白和皮肤病变（POEMS）综合征等[4]。

本文通过报道1例CD合并pSS患者诊治经过及相关文献复习，以期提高临床对CD合并pSS特殊复杂病情表现的认识。

1 病例资料

患者，女，45岁，2019年8月28日就诊。以发热反复半个月，淋巴结肿大1周，咳嗽5 d，上述症状加重伴胸闷3 d为主诉。患者半个月前因劳累受凉后出现发热、乏力，无寒战，自行口服感冒胶囊无效，此后每日反复出现发热、乏力，下午至晚上明显，晨起稍好转，其间未监测体温。入院前1周无明显诱因自觉右颈后不适感，自行可触及肿物，约1 cm × 1 cm，加服阿莫西林每次0.4 g，每日2次，无效。入院前5 d出现咳嗽、咳痰，痰少易咳，痰色白。入院前3 d无明显诱因上述症状加重，体温38.5 ℃，伴胸闷，不能平卧。2019年8月27日就诊于当地医院查血常规示：淋巴细胞百分比13.7%，淋巴细胞绝对值1.09×109·L-1，血红蛋白74.2 g·L-1，血小板计数59×109·L-1，C反应蛋白30.45 mg·L-1。同时行体表肿物彩超示：双侧颈部及颌下、双侧腋下多发肿大淋巴结。肺部CT示：左肺下叶陈旧性病变，肺动脉高压，左肾上级局部膨大。患者为求进一步诊治就诊于内蒙古自治区中医医院。病程中有口腔溃疡，伤心无泪，进食干性食物需水，无关节疼痛，无雷诺现象，无皮疹、疱疹。既往否认糖尿病、高血压病史，否认肝炎、结核等传染病病史，家中喂养有家禽类。

入院时体温38.1 ℃，血压100/72 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），右侧颈后、锁骨上窝、双侧乳突区、双侧腋窝浅表淋巴结触及肿大，活动度可，轻度压痛。肺部听诊呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，心腹体检无异常。双下肢轻中度水肿。实验室检查血常规：白细胞5.40×109·L-1，中性粒细胞绝对值3.29×109·L-1，中性粒细胞百分比60.90%，淋巴细胞绝对值1.17×109·L-1，淋巴细胞百分比21.70%，单核细胞绝对值0.94×109·L-1，红细胞4.09×1012·L-1，红细胞压积25.7%，血红蛋白75 g·L-1，血小板64×109·L-1。尿常规：白细胞267个·μL-1，红细胞1305个·μL-1，尿蛋白（+），隐血（+++），肝肾功能、离子（钾、钠、氯、钙、磷、铁、镁等）、凝血未见明显异常。炎症指标：血清淀粉样蛋白A 187.00 mg·L-1，C反应蛋白44.44 mg·L-1，红细胞沉降率115 mm·h-1，铁蛋白7.31 μg·L-1。专科检查：抗核抗体（核颗粒）1∶1000，抗SSA抗体（+++）、抗SSB抗体（+），抗Ro-52抗体（+++），抗心磷脂抗体-IgM 27.9 U·mL-1，IgG 29.30 g·L-1，IgA、IgM、IgE、C1q、补体C3、补体C4无异常，ANCA无异常。感染评估：传染四项、PCT、呼吸道病原体九项、乙型肝炎、EB病毒、CMV病毒、支原体、衣原体、伤寒、布氏杆菌抗体检测、TP-IGRA检查无异常。

腹部、颈部、胸部CT：双侧颈部及锁骨上窝，双侧腋下淋巴结不同程度增大;肺动脉段增宽，提示肺动脉高压;左肺舌段慢性炎症;腹腔内可见大小不等肿大淋巴结。心脏超声：估测TRVmax 362 cm·s-1，PG 52 mmHg，主肺动脉及右肺动脉内径分别宽约35 mm、20 mm，提示肺动脉高压。腹部彩超未见肝脾肿大。

入院诊断：①发热原因待查;②周身淋巴结肿大;③血小板减少症;④贫血。根据患者病情，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg抗炎，同时静脉滴注更昔洛韦抗病毒。治疗期间患者仍发热，血小板仍快速降低，最低达24×109·L-1。用药期间完善相关检查示：淋巴细胞总数780.00个·μL-1，总T淋巴细胞百分比45.77%，总B淋巴细胞百分比46.42%，CD4+淋巴细胞百分比13.77%，CD4/CD8比值0.45，总T淋巴细胞数357.01个·μL-1，总B淋巴细胞数362.08个·μL-1，CD4+淋巴细胞数107.41个·μL-1，自然杀伤细胞数46.10个·μL-1。Schirmer试验：右4 mm（滴表麻前），左1 mm（滴表麻前）。唇腺活检示4 mm2活检组织可见1个淋巴细胞聚集灶（ > 50个淋巴细胞），提示SS。骨髓穿刺结果提示：浆细胞比例偏高，占5.5%。

2次淋巴结活检病理提示：血管淋巴滤泡增生。根据2017年iMCD诊断标准[5]符合主要病理诊断及次要臨床及实验室检查标准，满足排除标准后，诊断考虑多中心型CD。根据相关检查结果明确诊断，考虑患者存在感染、血液系统损伤，继续予患者头孢哌酮钠舒巴坦钠、氟康唑、更昔洛韦静脉滴注抗感染、抗真菌、抗病毒，同时由注射用甲泼尼龙琥珀酸钠改用地塞米松40 mg，冲击治疗3 d，冲击期间同时配合人免疫球蛋白20 g，输注去白悬浮红细胞2 U，血浆180 mL对症治疗。经治疗后患者体温下降，36.5～37.4℃，血红蛋白76 g·L-1，血小板27×109·L-1，患者自动出院，继续于他院就诊，出院前患者腹部出现散在疱疹。外院继续予患者注射用甲泼尼龙琥珀酸钠每次60 mg，每日1次;同时配合吗替麦考酚酯每次0.5 g，每日2次口服治疗。1个月后随访，患者体温稳定在37 ℃以下，血小板未明显升高。

2 讨 论

CD又称为巨大淋巴结增生或血管滤泡淋巴结增生，目前尚无明确病因及发病机制。现代研究表明，炎性细胞因子、病毒感染、慢性炎症、免疫缺陷，及免疫调节异常可能与本病发病相关[6]。大量研究发现，白细胞介素（IL）-6可以通过激活JAK-STAT路径刺激血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，从而导致CD发病[7]。IL-6水平与CD症状呈正相关。IL-6类似物可能通过感染人类疱疹病毒8（HVV8）编码，在刺激B细胞增殖及凋亡的同时诱导VEGF分泌;B细胞的增殖进一步促进IL-6表达，促进CD进展[8]。OKSENHENDLER等[9]发现，196例CD患者中有140例合并HIV感染。HIV感染可导致免疫缺陷，因此，CD可同时合并自身免疫系统疾病如系统性红斑狼疮、POMES综合征等。研究表明，11%～30%的POMES患者伴发CD[10]。UCD首选手术治疗或局部小剂量手术治疗[6]。MCD目前尚无统一治疗方案，临床多用糖皮质激素、激素联合化疗药物[11]，但多数治疗方案仅能缓解症状，停药后仍会复发。IL-6拮抗剂可改善患者部分临床症状[12-13]，目前处于Ⅱ期临床试验阶段。

pSS是一种以淋巴细胞浸润外分泌腺体为主要特征的全身性自身免疫性疾病[14]。病毒感染，T、B淋巴细胞功能异常，免疫异常等因素的共同作用导致本病的发生。李华等[15]研究发现，EB病毒、巨细胞病毒、疱疹性口炎病毒感染参与了pSS的发病。其机制可能在于病毒激活上皮细胞诱发免疫炎症反应，造成组织损伤;病毒还可通过激活Ⅰ型干扰素通路进而激活自身免疫反应，促进B细胞增殖。现代研究证实，免疫细胞及细胞因子在pSS病程中也发挥了重要的作用。Th1/Th2、Th17/Treg等免疫细胞失衡可能是导致本病发生的重要原因。IL-6、IL-10作为Th2相关细胞因子参与免疫炎性反应[16]。刘冬梅等[17]研究发现，pSS患者外周血中IL-6水平显著升高，且与C反应蛋白、红细胞沉降率等指标密切相关，反映疾病活动情况。ANAYA等[18]研究表明，血清IL-10升高的pSS患者，其类风湿因子、抗SSA抗体、抗SSB抗体也呈高表达，同时与唾液腺淋巴细胞浸润呈正相关。IL-14α/淋巴毒素（LT-α）作为B细胞相关的细胞因子，参与中心B细胞的活化。SHEN等[19]研究表明，IL-14α转基因小鼠可充分模拟pSS的临床表现，包括炎症反应及肾脏、血液系统等多脏器损伤。对本病的治疗有使用毒蕈碱受体激动剂及免疫抑制剂对症治疗和生物制剂及小分子化合物缓解系统性损害，但缺乏特异性的靶向药物[20]。

上述研究表明，病毒感染、免疫细胞及细胞因子同时参与CD及pSS的发病过程，因此，两者可合并发病。本例患者为中年女性，以发热伴周身淋巴结肿大为主诉入院，且病程中伴有口干、咽干等SS表现，同时有血小板减少及贫血，既往否认心、肺、血液系统疾病，经相关免疫指标检测、Schirmer试验、唇腺活检明确诊断pSS。虽然pSS可能伴有淋巴结肿大，但伴有全身淋巴结肿大并不多见，此患者应与淋巴瘤、CD、结节病等相鉴别。现代临床研究发现，pSS较其他免疫系统疾病更易发展为淋巴瘤，多伴随腮腺肿大、脾大表现，若出现多处淋巴结肿大时淋巴结活检病理多表现为B细胞浸润。本例患者并无腮腺肿大、脾大表现，经2次淋巴结活检病理均提示血管淋巴滤泡增生。同时既往多中心小样本研究表明，pSS合并淋巴结肿大的患者，其淋巴结病理更多提示为反应性炎症为主，余呈非典型淋巴样增生，其中反应性炎症为主的患者大多伴滤泡增生[21]。对于是否血管淋巴滤泡增生为pSS本身表现，由于现今研究样本量过少及pSS淋巴结增生机制不明确，尚需进一步探索。因此，根据相关检查认为，本例患者诊断符合CD合并pSS。未确诊前，予抗感染、抗病毒、抗真菌等治疗均不能使患者体温下降，使用糖皮质激素和免疫抑制剂后患者体温降至正常，考虑患者发热仍为免疫炎症刺激;CD可累及血液、循环、泌尿、内分泌、皮肤等多个系统，表现为免疫性血细胞减少症及血栓性血小板减少性紫癜、骨髓纤维化、POEMS综合征、周围神经性血管炎、间质性肺炎、肾病综合征、水肿或浆膜腔积液、膜性肾小球肾炎、重症肌无力、内分泌腺体功能障碍、SS、淀粉样变、口腔炎或角膜炎、皮肤病变等。贫血是MCD主要表现，主要与炎症和（或）免疫破坏机制相关[22];而SS也可累及血液系统，導致贫血、血小板减少、白细胞减少等。本病导致血小板减少的机制可能是B细胞的过度活跃导致大量抗血小板抗体产生，激活补体或单核-巨噬细胞介导的吞噬作用致使破坏加速[23]。这也与患者B淋巴细胞显著升高的实验室检查相对应。输血治疗后患者血小板未明显升高，其后使用吗替麦考酚酯患者血小板仍未见明显升高，这可能与吗替麦考酚酯起效较慢有关。有研究表明，部分患者使用吗替麦考酚酯12个月后血小板才开始明显升高[24]。因此，应加强对患者的随访，了解病情变化。

CD与pSS均为复杂的免疫系统疾病，累及多个脏器，并发症较多，两者合并发症更是增加了治疗的难度。目前，CD合并pSS临床仍较为罕见，检索文献发现，国内外共报道CD合并pSS患者4例[25-28]，加上本例共5例。分析这5例病例发现，5例均为女性，病理分型以MCD为多见，4例同时合并贫血及血小板减少，1例合并肾病综合征。自身免疫及炎性疾病可模拟出现CD相关表现，几乎所有的类风湿关节炎及约30%的系统性红斑狼疮患者肿大淋巴结可出现MCD样组织病理学表现;同时合并pSS及MCD的患者中，也提示大部分患者pSS在MCD诊断前即出现。根据当前机制研究，包括IL-6、核转录因子-κB、B淋巴细胞刺激因子相关途径及淋巴结病理等方面应进行更为深入的研究，以期为临床治疗提供依据。

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收稿日期：2021-10-09;修回日期：2021-11-15