血清阴性类风湿关节炎3例并文献复习

郭书婷 张瑞雪 延峰

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫性疾病。近年来，多种研究表明，RA患者体内存在多种自身抗体，例如类风湿因子（RF）、抗角蛋白抗体（AKA）、抗核周因子（APF）及抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）等。RA是一种异质性疾病，一部分患者RF和（或）抗CCP抗体阳性（简称血清阳性），另一部分患者RF和抗CCP抗体阴性（简称血清阴性）[1]。RF与抗CCP抗体的联合检测，使RA诊断的敏感性和特异性显著提高;但对于血清阴性类风湿关节炎（seronegative rheumatoid arthritis，SNRA）患者，目前认识仍然存在不足，诊断相对困难。本文报道清华大学第一附属医院诊断的3例SNRA患者的诊疗经过并文献复习，为临床SNRA患者的诊治提供参考。

1 病例资料

【病例1】患者，男，66岁，2020年7月14日就诊。以多关节疼痛伴双手麻木1个月余为主诉。患者多关节疼痛，先后累及双侧髋关节、肩关节、双手第3～5掌指关节，伴晨僵，持续时间0.5～1 h，伴双手尺侧麻木，无反复低热，无皮疹，无脱发、光过敏，无反复口腔溃疡，无反复腮腺肿大，无口干、眼干，无尿频、尿急、尿痛，无腰背疼痛等不适。查体：双手第3～5掌指关节局部红肿，双侧肩关节、双手第3～5掌指关节压痛阳性，未见关节畸形。实验室检查示：RF、抗CCP抗体、AKA、APF、人类白细胞抗原-B27、抗ENA谱均为阴性，免疫球蛋白、补体、血常规、肿瘤标记物在正常范围，红细胞沉降率（ESR）110 mm·h-1，C反应蛋白（CRP）61.68 mg·L-1，抗链球菌溶血素“O”试验（ASO）正常。影像学检查腹盆腔增强CT示：肝少许小囊肿，前列腺增生伴钙化。X线片示：双手部分关节面下可见囊变，部分关节间隙可见狭窄。右侧手掌指骨MRI示：右手第5掌指关节周围软组织肿胀。肩关节MRI示：右肩关节退行性变，肩锁关节炎，岗上肌腱变性，滑膜炎。关节超声示：左侧第4屈指肌腱腱周毛糙，右腕关节多发骨侵蚀，左腕关节未见明显异常。神经超声示：双侧尺神经在肘管处轻度受压（考虑为肘管内轻度滑膜炎所致，右侧神经外膜增厚），双侧正中神经腕管处未见明显卡压。结合患者临床表现、实验室检查及影像学检查，患者无前驱上呼吸道或泌尿生殖道感染症状，无发热，无银屑病皮疹、指/趾甲病变，ASO正常范围，局部影像学可见骨侵蚀破坏等RA典型病变，可除外反应性关节炎、银屑病关节炎，根据2010年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）修订的RA分类标准和评分系统，本例患者评分为6分，诊断为SNRA;结合患者双手麻木及神经超声，诊断为肘管综合征。给予口服甲氨蝶呤（每次7.5 mg，每周1次）、叶酸（每次10 mg，每周1次），加用小剂量、短疗程糖皮质激素（每次10 mg，每日1次，遵医嘱缓慢减量）。患者规律服药1个月后复查实验室指标：RF、抗CCP抗体仍为阴性，ESR、CRP恢复至正常范围，患者临床症状明显缓解。

【病例2】患者，女，79岁，2020年6月15日就诊。以全身多发关节疼痛2个月为主诉。患者多关节疼痛，先后累及双侧肘关节、双侧踝关节、右手第5掌指关节和第5近端指间关节，伴晨僵，持续时间20 min左右，无反复低热，无皮疹，无脱发、光过敏，无反复口腔溃疡，无反复腮腺肿大，无口干、眼干，无尿频、尿急、尿痛，无腰背疼痛等不适。查体：双侧肘关节、双侧踝关节、右手第5掌指关节、第5近端指间关节压痛阳性，未见关节畸形。实验室检查示：RF、抗CCP抗体、抗ENA谱均为阴性，血常规正常，ESR 30 mm·h-1，CRP 41.33 mg·L-1，ASO正常。影像学检查双侧踝关节X线片示：双踝关节退行性变，双侧外踝周围软组织肿胀。左侧踝关节MRI示：左踝关节及跗骨关节滑膜增厚伴骨质侵蚀，符合RA改变，踝周韧带、肌腱及软组织广泛水肿。结合患者临床表现、实验室检查及影像学检查，患者无前驱上呼吸道或泌尿生殖道感染症状，无发热，无银屑病皮疹、指/趾甲病变，无腰背痛，ASO正常，局部影像学可见骨侵蚀破坏等RA典型病变，可除外反应性关节炎、银屑病关节炎，患者根据2010年ACR/EULAR修订的RA分类标准，本例患者评分为5分，根据关节MRI示骨侵蚀伴滑膜增厚，考虑诊断SNRA。给予口服来氟米特（每次20 mg，每日1次），雷公藤（每次10 mg，每日3次），加用小剂量、短疗程糖皮质激素。患者服药3个月后复查实验室指标示：RF、抗CCP抗体阴性，ESR正常，CRP 7.21 mg·L-1，症状明显缓解。

【病例3】患者，女，56岁，2019年12月25日就诊。以间断发热伴全身多关节疼痛半年为主诉。患者多关节疼痛，先后累及双侧膝关节、肩关节、肘关节、腕关节，以及双手第3～5近端指间关节，伴晨僵，持续时间0.5 h左右，受凉后加重，体温最高37.8 ℃，无皮疹，无脱发、光过敏，无反复口腔溃疡，无反复腮腺肿大，无口干、眼干，无尿频、尿急、尿痛，无腰背疼痛等不适。查体：双侧腕关节、膝关节、肩关节、肘关节、双手第3～5近端指间关节压痛阳性，未见关节畸形。实验室检查示：RF、抗CCP抗体、抗ENA谱阴性，免疫球蛋白、补体、肿瘤标记物、血常规均正常，ESR 84 mm·h-1，CRP 76.97 mg·L-1，ASO正常。影像学检查双手X线片示：双手指间关节间隙变窄，双手退行性变。膝关节MRI示：左膝内外侧半月板损伤、撕裂，前交叉韧带损伤，关节腔及髌上囊积液、滑膜增厚，腓肠肌内侧头旁囊肿。结合患者临床表现、实验室检查及影像学检查，患者无前驱上呼吸道或泌尿生殖道感染症状，无银屑病皮疹、指/趾甲病变，无腰背痛，ASO正常，影像学可见关节腔积液、滑模增厚等RA常见病变，可除外反应性关节炎、银屑病关节炎、感染性关节炎、脊柱关节病，根据2010年ACR/EULAR修订的RA分类标准，本例患者评分为7分，考慮SNRA。给予口服来氟米特（每次20 mg，每日1次），雷公藤（每次10 mg，每日3次）。患者规律服药1个月后复查实验室指标示：RF阴性，ESR、CRP恢复至正常范围，患者症状明显缓解。

2 讨 论

RA以女性多发，30～50岁为发病高峰。临床表现为以双手和腕关节等小关节受累为主的对称性、持续性多关节炎。病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失[2]。2010年ACR/EULAR修订的RA分类标准和评分系统中，RF和抗CCP抗体特别重要。然而有部分患者RF与抗CCP抗体均为阴性，即SNRA，这类患者由于缺乏特异性自身抗体，导致出现漏诊或误诊，而诊断和治疗不及时，不仅加快疾病进展，还会增加患者家庭以及社会的经济负担，因此，早期识别、诊断SNRA至关重要。

流行病学调查显示，目前RA的全球发病率为0.5%～1%，中国大陆地区发病率为0.42%，总患病人群约500万[3]。而SNRA在RA患者中的发病率为6.1%～20.2%[4-10]。根据笔者科室近1年门诊的RA患者统计，SNRA的患病率为6.6%，这与文献报道相符合，提示SNRA的比例并不少。

关于SNRA的临床特征，有研究指出，RA以30～50岁为发病高峰，而SNRA平均发病年龄稍晚于血清阳性RA，可能与缺乏自身抗体导致延误诊断有关[4]。SNRA患者的关节受累总数低于血清阳性RA，其中以肩关节、肘关节、膝关节，以及髋关节等大关节受累为主，手、足等小关节受累相对少见，且晨僵时间明显短于血清阳性RA患者，发生关节畸形的数量也比血清阳性者少[5，9-10]。关于RA的关节外表现，既往研究发现，RA患者易并发类风湿结节、血管炎、间质性肺病、心血管疾病、中枢和外周神经系统损害、骨质疏松等疾病，而SNRA与血清阳性RA无明显统计学差异[11]。本文病例平均发病年龄为67岁，这与文献报道有差异，考虑与样本量少有关;临床表现以髋、踝、肩等大关节相对多见，这与文献报道大致相似;病例1同时合并肘管综合征，后者是RA合并神经系统病变中比較常见的一种嵌压性周围神经病变，与文献报道大致符合[11]。

关于SNRA的诊断，目前国际上有2种RA诊断标准，1987年ACR提出的分类标准以及2010年ACR/EULAR修订的分类标准，后者包括关节肿痛的部位和数量、病情持续时间、ESR/CRP和RF/抗CCP抗体，提示自身抗体对诊断RA非常重要。但对于SNRA患者，由于缺乏特异性自身抗体，可能存在漏诊或误诊，所以诊断时需要结合辅助检查。2013年EULAR提出，对于临床可以确定至少1个关节存在滑膜炎的患者，当单纯依赖临床标准诊断RA存在困难时，传统放射性检查、肌骨超声或MRI可提高RA诊断的准确性[12]。目前，诊断RA时，最常用的影像学检查是关节X线片，然而滑膜炎等软组织的病理改变并不能直接显示在X线片上，有学者发现病程小于半年的RA患者常规X线片可能是正常的[13]。随着影像学技术进展，超声、MRI因其很好的敏感性和特异性在RA早期诊断中的地位趋于提高。高频超声能够清晰地显示关节腔结构、关节滑膜、关节腔积液、关节软骨、骨，以及关节周围肌腱韧带病变，因此，与传统X线检查比较，超声检查能发现更早的关节病变[14]。RA患者的超声表现为关节积液、滑膜炎、滑膜增生、腱鞘炎、骨侵蚀等[15-18]。病例1患者腕关节超声提示右腕多发骨侵蚀，结合患者临床表现以及超声，明确诊断为SNRA。MRI对软组织分辨力高，可清楚地显示滑膜、软骨、肌腱，以及RA全部病程的病理改变[19]，根据国际风湿病临床试验组（OMERACT）的建议，RA患者在MRI上的表现包括滑膜炎、骨髓水肿、骨侵蚀、关节间隙变窄，以及腱鞘炎[12，20-22]。病例2患者左踝关节MRI提示骨侵蚀伴滑膜增厚，病例3患者的MRI表现为滑膜增厚、关节积液、关节间隙狭窄;患者MRI表现结合临床症状及实验室检查，明确诊断SNRA。以上提示在临床上怀疑RA时，注意结合辅助检查，尤其肌骨超声、MRI以早期明确诊断。

综上所述，对于临床上怀疑RA的患者，特别是SNRA，除临床特征、实验室检查外，注意结合影像学检查，尤其是肌骨超声、磁共振，以实现早期明确诊断，避免漏诊、误诊，避免错过最佳治疗时间，给患者带来不可避免的损失。

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收稿日期：2021-11-22;修回日期：2021-12-15