脑脊液细胞学辅助诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤1例

李淑敏，潘心，王梓晗，张玉华

作者单位：116033辽宁省大连市中心医院神经内一科

原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)发病率低，原发性脑膜淋巴瘤更加罕见，早期诊断困难。CSF细胞学检查是有效的诊断手段之一。我院治疗1例经CSF细胞学辅助诊断的原发性脑膜淋巴瘤，现总结如下。

1 病例患者，男，48岁。以“头痛一月余，加重伴四肢无力1周”为主诉于2019年8月5日入院。患者既往体健，无特殊病史。患者于2019年7月无诱因频繁出现后枕部疼痛，伴头晕、呕吐、纳差。入院前1周出现四肢无力、走路不稳。外院查头颅MRI平扫、DWI、MRA、MRV(2019-07-30)均未见明显异常。此次为进一步诊治入住我院。入院查体：神清，颅神经无异常，无感觉障碍，肌力正常，四肢腱反射对称减弱，无肢体共济失调，双侧病理征阴性，Romberg征阳性。颈强2横指。入院后查腰穿CSF检查示清亮透明，压力>380 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，细胞学检查示白细胞总数30个/mm3，可见异型淋巴细胞52%，激活的淋巴细胞10%，单核细胞32%，嗜酸性粒细胞6%。肿瘤标志物、自身免疫系列、甲状腺功能、肝炎病毒等均正常。头颅增强MRI示双侧脑表面软脑膜弥漫性轻度异常强化，双侧三叉神经脑池段增粗，异常强化(图1)。因肢体无力行EMG提示双下肢神经源性损害。常规EEG未见明显异常。胸部及全腹部CT未见明显病变。综合病例特点考虑为脑膜炎，癌性脑膜炎不除外，病毒性脑膜炎待鉴别。给予甘露醇脱水、抗病毒等治疗，头痛稍好转，肢体无力症状仍持续加重，并出现吞咽无力及口眼歪斜，偶有呛咳，伴双下肢麻木、感觉减退，间断有意识丧失，双侧瞳孔散大，1 min左右自行缓解，考虑有痫性发作。复查腰穿CSF检查示无色透明，压力>300 mmH2O，白细胞总数114个，多核14.9%，单核85.1%。蛋白1.51 g/L，氯化物108 mmol/L；细胞学检查示白细胞总数70个/mm3，异型淋巴细胞56%，激活的淋巴细胞18%，单核细胞15%，嗜酸性粒细胞11%。头颅CT无异常。给予甘露醇250 ml 3次/d，地塞米松5 mg/d静脉滴注。上述症状仍持续加重，视力及听力进一步下降，肌力下降，无法自行翻身或坐起。因症状进行性加重，患者转入北京协和医院(2019-8)，查体：右眼视力0.12，左眼指数(FC)；双侧眼压正常。双瞳孔直径7 mm，对光反射迟钝。双眼前节未见异常，散瞳眼底可见双眼视乳头高度隆起水肿，右眼下方周边视网膜小片网膜前出血，玻璃体未见明显渗出。双眼无复视及震颤。双上肢肌力Ⅴ-级，双下肢肌力Ⅳ-级，双侧肱二头肌、肱三头肌、膝反射及跟腱反射对称减弱，Romberg征阳性，颈强直3横指，双侧Babinski征及Chaddock征阳性。实验室检查：腰穿CSF检查示压力>330 mmH2O，细胞总数408×106/L，白细胞总数100×106/L，单核93%；蛋白1.54 g/L，氯化物115 mmol/L，葡萄糖<0.1 mmol/L；IL-6 6.1 pg/ml，IL-10 272.0 pg/ml；CSF细胞学显示白细胞3 000/0.5 ml，可见大量异型淋巴细胞，伴淋巴细胞性炎症。免疫细胞化学CD19()、CD79a()，KI-67阳性细胞60%，CD3(-)、

图1 头颅增强MRI检查 双侧脑表面软脑膜弥漫性轻度异常强化(箭头所指)

CK(-)、GFAP(-)；CSF流式细胞术显示，异常细胞占样本非红细胞77%，主要表达CD10、CD19、CD20、FMC7、HLA-DR、CD38，kappa、lambda、CD23、CD200、CD11C、CD138、CD103、CD25、CD34、sIgM不表达；可见部分异常表型B淋巴细胞。免疫球蛋白正常。血清蛋白电泳、免疫固定电泳未见M蛋白证据。Eb-DNA阴性，CMV-DNA 500 copies/ml。骨髓穿刺涂片检查：未见原始细胞或淋巴瘤细胞。头颅增强MRI：双侧额叶少许点状异常信号，非特异性改变；脚间池、环池及桥前池脑膜略增厚，不除外淋巴瘤累及脑膜；副鼻窦炎；左侧乳突炎。18F-氟代脱氧葡萄糖PET-CT：(1)大脑皮质表面(相当于脑膜)密度及代谢不均匀增高，相当于视交叉、双侧三叉神经、右侧面神经根处放射性摄取增高；双侧颈胸腰骶神经根起始处代谢增高，基本对称，以C8、T1、L2-4脊神经根为著，考虑为淋巴瘤累及可能；双侧小脑半球代谢增高，请结合临床。协和医院诊断：非霍奇金淋巴瘤[PCNSL(B细胞型)，Ann Arbor ⅣB期]。入院后继续甘露醇250 ml，每8 h 1次；地塞米松10 mg，每12 h 1次，静脉滴注。9月6日行R-MTX(利妥昔单抗联合甲氨蝶呤)化疗。化疗后，患者视力、听力下降及肢体无力均较前好转，未再诉头痛。9月23日复查腰穿CSF示压力160 mmH2O，细胞总数16×106/L，白细胞总数为0；蛋白0.83 g/L，葡萄糖3.9 mmol/L，氯化物114 mmol/L；IL-6 4.5 pg/ml，IL-10 5.0 pg/ml。复查血CMV-DNA、Eb-DNA阴性。

2 讨论PCNSL是一种较罕见的结外淋巴瘤，好发于免疫缺陷的人群，分为原发性和继发性。原发性脑膜淋巴瘤是一种更罕见的CNS淋巴瘤，占PCNSL的7%左右，无脑实质损害，影像学无团块状病灶[1-3]。原发性脑膜淋巴瘤文献中只有少数病例报告，易误诊[4]。

随着CSF细胞学和流式细胞分型以及免疫细胞化学等技术的发展，CSF分析成为PCNSL的确诊方法之一，而CSF中发现肿瘤细胞是确诊脑膜淋巴瘤唯一、可靠的诊断依据[5-6]。CSF细胞学对脑膜淋巴瘤的诊断阳性率较高，是早期诊断的重要方法。本例因全身检查未见肿瘤、头部影像未见肿块、肿瘤标志物无异常，早期考虑CNS感染性疾病。但反复腰穿CSF细胞学均提示有异型淋巴细胞，并且异型淋巴细胞比率显著升高，提示肿瘤性疾病，后经流式细胞分型以及免疫细胞化学确诊。经有效治疗后，患者临床症状及CSF检查指标显著好转。本例首发症状为头痛，并且有颅压高、神经根受累等神经系统症状及体征，无其他系统症状，CSF细胞学提示有肿瘤细胞，免疫组化及流式细胞检查提示淋巴瘤，全身影像学检查未见其他部位肿瘤，18F-氟代脱氧葡萄糖PET-CT示脑膜、神经根、小脑代谢增高，未见其他部位有高代谢，故考虑为原发性中枢神经系统淋巴瘤。

本例患者经上级医院检查确诊为PCNSL，反复进行头颅MRI检查，头颅增强MRI示左侧额叶硬脑膜局限增厚强化，考虑为脑膜淋巴瘤可能性大。本例患者主要表现为颅内压升高、脑膜刺激症、脊髓神经根受累、多颅神经麻痹，并有痫性发作。CSF细胞学发现异型淋巴细胞，流式细胞分型及免疫细胞化学证实为淋巴瘤。本病需要注意与炎症反应中的转化型淋巴细胞相鉴别。转化型淋巴细胞是炎症反应中淋巴细胞被激活或被诱导增殖形成的，形态上呈现出不典型性和异型性，甚至淋巴母细胞样改变，有时可见核分裂相。但炎症反应中，异型淋巴细胞通常只占少数，可以观察到很多正常淋巴细胞以及处于过渡形态的淋巴细胞。而脑膜淋巴瘤CSF的异型淋巴细胞占大多数，几乎没有过渡形态的淋巴细胞。如果背景中炎性细胞成分包括中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，一般指向炎性疾病，而B细胞性淋巴细胞增多则提示恶性淋巴瘤的可能[5]。本例病毒性脑膜炎CSF免疫细胞化学检查示淋巴细胞100%为T细胞，B细胞为0，提示为良性细胞反应。

PCNSL的CSF细胞学诊断应慎重，只有免疫细胞化学、流式细胞仪及PCR方法得出一致性的结果后方可下结论。