IL-6和ST2在普通型新型冠状病毒肺炎患者中的表达及其临床意义研究*

杨 坤，景一娴，薛成军，刘家秀，王 静

(重庆市公共卫生医疗救治中心检验科,重庆 400036)

新型冠状病毒(简称新冠病毒)属于β属冠状病毒，其基因组特征与人类严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARSr-CoV)同源性达76%以上，但有明显区别。新冠病毒引起的疾病症状以呼吸道感染为特征，初期以发热、干咳为主[1]。重型病例多在1周后出现呼吸困难，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍[2]。

与其他病毒感染疾病相似，临床认为炎性反应在新冠病毒相关疾病控制和恶化中起到重要作用[3]。白细胞介素-6(IL-6)和可溶性生长刺激表达基因2蛋白(ST2)是2种新型炎症指标。IL-6是细胞因子之一，其水平在感染和组织损伤导致的炎症情况下快速升高。IL-6通过多种细胞通路作用，可以产生促炎或者抗炎作用[4]。重症新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎)患者的IL-6水平升高与患者预后不良相关，可能与细胞因子风暴有关，而细胞因子风暴所导致的器官损伤会患者病情加重甚至死亡[5-6]。ST2产生于心肌细胞、肺泡、支气管的上皮细胞，研究发现ST2水平可在多种疾病包括心源性肺水肿、脓毒症、肺部感染中升高[7]。本研究对普通型新冠肺炎患者治疗过程中的IL-6和ST2水平进行记录，研究这2种新型炎症标志物在新冠肺炎患者中的表达及其临床意义。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年2月2—24日由重庆市公共卫生医疗救治中心收治、符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》诊断标准的普通型患者。排除不可获得入院时临床检测剩余血浆或血清样本的患者，最终入组符合要求的患者37例。

1.2方法 采用星童医疗技术(苏州)有限公司的循环增强荧光分析仪和配套试剂，收集患者住院期间多个不同时间点的剩余血清或血浆样本，进行IL-6和ST2检测。同时，收集患者的基本资料、发病情况、临床表现、实验室检查、影像学检查及治疗情况。

2 结 果

2.1患者的基本信息、临床表现及治疗情况 本研究中纳入的37例患者入院时，根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，均符合流行病学调查结果，核酸检测结果为阳性，确诊为新冠肺炎患者。患者平均年龄(47.4±19.7)岁，女性19例(51.3%)，住院时间(18.1±8.3)d。16例(43.2%)患者有基础疾病，其中高血压7例(18.9%)、糖尿病4例(10.8%)、肝脏相关疾病6例(16.2%)、冠心病1例(2.7%)、其他基础疾病6例(16.2%)。入院时，最常见症状为咳嗽19例(51.3%)，此外，发热12例(32.4%)、恶心2例(5.4%)、胸痛3例(8.1%)、无力3例(8.1%)、流涕3例(8.1%)、头痛1例(2.7%)、腹泻5例(13.5%)、其他症状5例(13.5%)、无症状9例(24.3%)。患者症状发生时间为4(2，10)d；舒张压为(133.2±16.0)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，收缩压为(84.1±12.3)mm Hg；平均呼吸频率为20次/分，无患者呼吸频率大于24次/分；计算机断层扫描(CT)检测中，单侧10例(27.0%)、磨玻璃影11例(29.7%)、小斑片影2例(5.4%)、气管血管束增多增粗5例(13.5%)、混合15例(40.5%)、未见显著改变2例(5.4%)、其他结果1例(2.7%)。所有患者在住院过程中，均接受抗病毒治疗，住院期间多次CT检测结果显示患者均逐步转好。住院期间的合并症方面，继发细菌感染4例(10.8%)；心脏异常表现5例(13.5%)，包括心悸、心电图异常或肌钙蛋白升高代表的心肌损伤。6例患者(16.0%)住院期间采用鼻导管/面罩吸氧，以改善呼吸情况。

2.2患者入院实验室检测结果 入院时，本组患者中27.8%(10/36)的患者外周血淋巴细胞计数降低，而白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数多数正常。凝血指标中，19.4%(7/36)的患者D二聚体升高，44.4%(16/36)的患者凝血酶原时间降低，33.3%(12/36)的患者纤维蛋白原升高。肝功能指标中，24.3%(9/37)的患者谷丙转氨酶升高，24.3%(9/37)的患者总胆红素升高。急性期反应蛋白中，25.7%(9/35)的患者C反应蛋白(CRP)升高，21.6%(8/37)的患者清蛋白降低，13.5%(5/37)的患者乳糖脱氢酶(LDH)升高。对留存的入院初样本进行IL-6和ST2水平测定，18.9%(7/37)的患者IL-6升高，8.1%(3/37)的患者ST2升高。见表1。

表1 患者入院实验室检测结果

续表1 患者入院实验室检测结果

2.3IL-6和ST2与其他实验室检测结果的相关性分析 采用Spearman相关性分析37例患者入院时实验室检测指标，IL-6与CRP(r=0.771，P<0.001)、LDH(r=0.418，P=0.01)、纤维蛋白原(r=0.567，P=0.000 3)、NT-proBNP(r=0.392，P=0.016 5)、年龄(r=0.398，P=0.014 8)呈显著正相关，与淋巴细胞计数呈显著负相关(r=-0.528，P=0.000 9)。ST2与中性粒细胞计数(r=0.368，P=0.027 2)、年龄(r=0.402，P=0.013 7)呈显著正相关，与淋巴细胞计数呈显著负相关(r=-0.412，P=0.012 5)。

2.4入院IL-6、ST2与基础疾病、住院期间合并症的相关性 Mann-whitney分析结果显示，有基础疾病(主要包括高血压、糖尿病、肝脏相关疾病等)患者(16例)与无基础疾病患者(21例)入院时的IL-6和ST2水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见图1。但是有基础疾病组CRP、中性粒细胞、纤维蛋白原水平显著高于无基础疾病组，差异均有统计学意义(P<0.05)。部分患者住院期间出现合并症，主要为肝功能异常、细菌感染及心脏异常相关事件(包括心动过速、心电图改变和肌钙蛋白水平升高代表的心肌损伤)。有合并症患者(21例)相比无合并症患者(16例)，入院时IL-6显著升高(P=0.004)，见图2。IL-6升高者发生合并症比例显著增加(RR=2.33，P=0.002 9；OR=10.36，P=0.041 1)。此外，有合并症患者的LDH、中性粒细胞、纤维蛋白原水平高于无合并症患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。

aP<0.05。

图1 有无基础疾病的患者入院时IL-6和ST2水平比较

2.5住院期间IL-6、ST2动态变化 对37例患者住院期间不同时间点的101个样本全部进行IL-6和ST2检测，结果显示患者住院期间的IL-6和ST2呈正相关(r=0.241，P=0.015)。15例患者在住院早、中、晚期进行了3次检测结果，其中入院初期为入院2 d以内，住院中期为入院5～10 d，住院后期为入院14 d以上。IL-6各时间点水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而ST2在各个时间点呈显著下降趋势(P<0.05)，见图3。

aP<0.05。

3 讨 论

新冠病毒相关的早期研究报道主要聚焦重症和危重症患者。这些患者在发病后出现呼吸困难、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、代谢性酸中毒、凝血功能障碍、多器官功能衰竭，甚至死亡[1]。有研究认为，除病毒直接感染脏器所致的急性起病之外，重症患者因病毒感染引发的免疫反应失调和细胞因子风暴，是导致严重全身性反应和器官衰竭的重要原因[3,5]。普通型新型冠状肺炎病毒患者在所有患者群体中占比较大，但该患者群体在疾病治疗过程中细胞因子变化的相关研究报道较有限。本研究针对普通型新冠肺炎患者住院期间的IL-6和ST2变化情况进行了研究。

IL-6是细胞因子之一，可由多种组织细胞产生，具有促炎、抑炎作用，以及多种生理功能。IL-6是在组织损伤和感染最早期表达的细胞因子之一，可促进急性期反应CRP和纤维蛋白原的合成。新冠肺炎患者IL-6水平升高可能是由病毒直接或间接激活IL-6表达引起，也可能继发于病毒感染后引起类似巨噬细胞活化综合征的超炎性反应[8]。本研究结果显示，患者入院时的IL-6水平与其他感染炎症标志物(CRP、LDH、PCT、纤维蛋白原)显著相关。在重症新冠肺炎患者的研究中，患者进入重症监护病房(ICU)时，其IL-6水平可能提示炎症细胞因子风暴发生，并与患者预后(如死亡)相关，监控IL-6变化可以预测病情进展[5,9]。本研究的普通型新冠肺炎患者中，18.9%的患者入院时IL-6升高(>10 pg/mL)，其中多数患者仅轻微升高，仅有2例患者升高超过100 pg/mL。比较重症患者的76%～100%[9-10]，本研究中普通型新冠肺炎患者IL-6升高者比例明显较低。入院时IL-6升高者，住院期间的合并症(肝功能异常、细菌感染及心脏异常等)风险增加(RR=2.33，P=0.002 9；OR=10.36，P=0.041 1)，表明普通型新冠肺炎患者检测IL-6也可能提供危险分层信息，医生可以此来更合理地配置医疗资源。

ST2是IL-33配体，属于IL-1受体家族成员，以游离态ST2和细胞膜表面受体(ST2L)2种形式存在。游离态的ST2与IL-33结合可以阻断IL-33与细胞表面的ST2L结合，进而抑制ST2L/IL-33胞内功能。在辅助型T细胞2(Th2)通路介导的炎症疾病(如哮喘、肺纤维化、类风湿、脓毒症、创伤、肿瘤等)中，IL-33和ST2水平升高，ST2L促进炎性反应，而游离态ST2减弱炎性反应[11-12]。另一方面，心脏血管上皮细胞表达ST2L，IL-33/ST2L细胞通路起到保护心脏的作用。心力衰竭患者的ST2水平显著升高，用于抑制IL-33和ST2L的结合。ST2与心脏重构、NT-proBNP水平相关，是心肌纤维化标志物[7]。本研究中，部分患者入院时ST2升高，住院期间ST2水平与IL-6显著相关，但未显示出其与NT-proBNP水平相关，提示新冠肺炎患者ST2水平的变化主要与炎症相关。与其他呼吸道病毒感染可引起Th2型免疫反应的机制类似，新冠肺炎患者也观察到Th2通路活化，这可能和ST2水平升高有关[9,13]。此外，IL-6在T细胞分化中发挥作用，其通过激活信号转导和转录激活因子3(STAT3)通路，增加IL-4表达、抑制干扰素-γ(IFN-γ)，下调Th1，上调Th2[4,11,14]。在呼吸系统疾病中，血浆ST2水平与疾病严重程度和预后有关，例如，甲型流感严重感染者的ST2水平升高更为显著[4]，ST2水平也与急性呼吸窘迫综合征患者的死亡风险相关[15]。比较患者住院期间的ST2连续检测结果，可见ST2呈显著下降趋势，ST2指标或可作为新冠肺炎患者治疗监测指标。

本研究针对普通型新冠肺炎患者血液IL-6和ST2动态变化进行了研究。入院时部分患者的IL-6和ST2水平升高，但IL-6升高比例较既往研究报道的重症患者低。住院期间有合并症患者的入院IL-6水平更高，提示在普通型新冠肺炎患者的检测中，IL-6也可提供危险分层信息。住院期间患者ST2水平显著下降，提示ST2或可以用于治疗效果的监测。本研究结论有待在更多不同类型、更大样本量的新冠肺炎患者中进行验证。