血流储备分数用于指导冠状动脉旁路移植术的研究进展

王春元，张岩

血流储备分数（FFR）指导下行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已被证明能以更少的支架植入数量达到更好的临床预后[1]。目前外科冠状动脉旁路移植术（CABG）仍以冠状动脉（冠脉）造影结果即冠脉解剖学狭窄程度作为主要手术依据。但越来越多的证据表明，冠脉解剖学狭窄程度有时与功能学狭窄程度并不匹配[2-4]，即解剖学上的冠脉狭窄有时并不会导致严重的心肌缺血。若对此类冠脉进行搭桥，桥血管与原冠脉之间可能存在较强的竞争血流，最终导致桥血管闭塞率增加。但相对于目前常用的冠脉病变解剖学评估方法，FFR用于指导CABG的证据十分有限。本文就目前有关血流储备分数指导CABG的临床研究做一综述，讨论FFR用于指导CABG的安全性和有效性。

1 血流储备分数的测定原理与临床意义

FFR是病变血管目前最大血流量（Qs）与该血管正常时最大血流量（Qn）的比值，其检测需满足2个条件：①低中心静脉压（Pv）；②冠状动脉循环处于最大充血状态。

FFR测定原理如图1所示，根据伯萧叶定律（Q=Δp/R，Q为流量，Δp为管道两端压差，R为流阻），冠脉血流量正比于主动脉与中心静脉间的压差，反比于血管阻力。在动静脉压差一定时，要得到最大血流量，则应使血管阻力降至最低，测定时需用腺苷等血管扩张剂降低冠脉循环的阻力。此时心肌血流量之比可转化为压力差之比：FFR=Qs/Qn=(Pd-Pv)/(Pa-Pv) （1）式中Pd为最大充血时冠脉病变远端的平均压力，Pa为同一状态下主动脉平均压力，Pv为中心静脉压。因为Pv通常情况下约为0，所以（1）式可简化为：FFR=Pd/Pa。

图1 血流储备分数（FFR）测定原理

由此看出，FFR反映的是病变冠脉与正常冠脉相比的最大供血能力，其将冠脉病变与其对心肌血供的影响直接联系起来，是一个冠脉功能学评价指标。正常时FFR=1，0.80和0.75是两个重要的临界值[5]，目前认为FFR＞0.80时几乎不诱发心肌缺血，最佳药物治疗已足够；FFR＜0.75时可能诱导心肌缺血，此时行冠脉再血管化是合理的；而0.75～0.80间称为灰度区间。

2 FFR指导CABG的临床证据

目前冠脉外科医师仍以冠脉造影结果作为手术的主要依据。越来越多的证据表明，冠脉解剖学狭窄程度有时与功能学狭窄程度并不匹配。FFR指导下行经皮冠脉介入治疗已被写入临床指南中。FFR是否可用于指导CABG目前尚存在争议。

为探究冠脉功能学狭窄程度是否会影响桥血管的通畅率，Botman等[6]在CABG术前测定了525条冠脉的FFR值，并将病变分为功能学狭窄组（FFR＜0.75）和非功能学狭窄组（FFR＞0.75），结果均不告知手术医生。1年后非功能学狭窄冠脉的桥血管闭塞率显著较高（21%vs. 8.9%；P＜0.0001），提示选择有功能学意义的病变进行搭桥能提高桥血管短期通畅率。但作者同时发现桥血管闭塞与否不影响患者的短期预后（观察指标为心绞痛分级和再次冠脉介入率）。

为比较FFR指导CABG是否优于冠脉造影指导，Toth等[7]回顾性分析了627例接受过CABG的患者，患者病变中至少包含1处直径中度狭窄（50%～70%）的病变。其中429例患者仅依据冠脉造影结果决定手术方案（造影指导组），198例依据各病变的FFR值决定是否搭桥（FFR指导组）—仅对FFR≤0.80的病变行旁路移植。结果FFR指导组患者吻合口数量（3 [2-3]vs. 3 [2-4]；P＜0.001）和体外循环手术率（49%vs. 69%；P＜0.001）均较低。临床预后方面，术后3年时两组患者主要心血管主要不良事件发生率（定义为总体死亡，心肌梗死和目标冠脉再血管化）无统计学差异，但FFR指导组心绞痛发生率更低。2018年作者又发表了上述患者队列6年时的随访数据[8]，结果显示： FFR指导组总体死亡或心肌梗死概率显著低于造影指导组（16%vs. 25%，P=0.020）。同时，FFR指导组患者移植物闭塞率也明显较低（9%vs. 17%，P=0.024）[9]。因此作者认为FFR的指导能改善CABG患者中期预后并提高移植物通畅率。该研究首次提出，相比于造影指导CABG，FFR的指导能显著降低患者6年时总体死亡或心肌梗死率。但值得注意的是，该研究中，造影指导组患者年龄更大，糖尿病比例更高，可能影响试验结果的解读。

Moscona等[10]回顾性分析了109例存在直径中度狭窄（40%～70%）的冠脉病变的CABG术后患者，按照术式不同，患者被分为FFR或iFR（一种无需使用腺苷的FFR测量方法）指导组和造影指导组。在18个月的随访中，FFR/iFR指导组患者主要心血管不良事件（7.1%vs. 11.6%，P=0.369）和心绞痛（0vs. 6.3%，P=0.429）发生率均较低，但无统计学意义。

2018年发表的FARGO试验是一项前瞻性临床随机对照试验[11]，将100例计划行CABG的患者随机分入FFR指导组和造影指导组。在FFR指导组，医师以0.80作为FFR界值判断各病变是否需要手术；而在造影指导组，医师仅凭造影结果制定手术计划。6个月后作者发现两组患者移植物闭塞率和临床预后（定义为死亡、心肌梗死和卒中的概率）相似。基于FFR＞0.80而决定推迟手术的病变6个月后FFR值降低且有统计学差异[（0.89±0.05）vs. （0.81±0.11），P=0.002]，提示病变有所进展。综上，FARGO试验不支持FFR能为CABG患者带来额外的临床获益，且基于FFR＞0.80而推迟外科再血管化的病变可能在短期进展。该试验存在样本量较小、随访时间较短等固有局限性。

GRAFFITI试验同样是前瞻性多中心随机对照试验[12]，172例稳定型冠心病患者由心脏团队基于冠脉造影结果制定手术方案后，随机分为造影指导组（n=84）和FFR指导组（n=88）。前者按原方案进行手术，后者以FFR≤0.80作为搭桥的判断标准重新制定方案。结果发现，FFR指导组移植物吻合口数量较少（3 [3-3]vs. 2 [2-3]，P=0.004）且非体外循环CABG比例较高（31%vs. 14%，P=0.010)，但12个月后两组移植物通畅率和主要心血管不良事件发生率无统计学差异。因此作者认为FFR指导CABG可以简化手术难度，但未观察到额外的临床获益。该试验的局限性为：①患者失访率较高：1年时约35%的患者未进行影像学随访；②样本容量较小：合适的样本容量需要1148例患者；③FFR指导组医师并未严格遵守试验规定。具体体现为29% FFR＜0.80的病变未行旁路移植，而11%FFR＞0.80的病变则进行了旁路移植，其主要原因是外科医生不愿完全依据FFR制定手术方案。这种混杂因素可能会削弱FFR带来的临床获益。

为进一步探究冠脉FFR值与动脉移植物功能间的关系，IMPAG试验纳入了67例拟行CABG的患者，共计199处冠脉病变，这是一项前瞻性观察性双盲试验[13]。研究者在术前测量所有病变的FFR值，结果不告知手术医师，术中只使用动脉移植物。6个月后通过冠脉造影随访发现，术前FFR值能预测术后动脉血管桥的功能，而术前冠脉造影结果则不能。术前FFR值越高，6月后动脉移植物功能就越差，最佳界值为0.78，当病变FFR≤0.78时，术后动脉移植物6个月闭塞率仅为3%。

最近发表的一项纳入1146例患者的荟萃分析中发现，造影指导组与FFR指导组的CABG患者在术后再次再血管化率和心肌梗死率方面均无明显差异。虽然FFR组患者术后总体死亡率较低，但死因并非心脏特异性，无法确定是否为FFR带来的临床获益。FFR在CABG领域的应用价值仍需规模更大、随访时间更长的随机对照试验来检验[14]。

3 讨论

理论上，测量FFR值可以辨别出无功能学意义的冠脉病变，避免对这些冠脉搭桥可减少竞争血流，提高移植物通畅率。但实际上各研究关于此问题的结论并不一致。竞争血流对动静脉移植物的影响不同，或许可以解释各研究的矛盾：动脉移植物由于自身阻力较高，在血流竞争中常处于劣势，比静脉更易受到竞争血流的影响。不同研究所用动脉移植物的比例总结见表1，由此看出，研究所用动脉移植物比例越大，越倾向于得出FFR指导有助于提高移植物通畅率的结论。

表1 不同研究所用动脉移植物比例及研究结论

在外科领域，推迟无功能学意义病变的搭桥虽然能简化手术难度，缩短手术时间，但这种做法是否安全是外科医师关心的主要问题。相对于外科，在PCI领域，Zimmermann等[15]将FFR≥0.75的患者随机分入延迟介入组和介入组，对这些患者的长期随访（15年）发现，两组患者死亡率无明显差别，且延迟介入组心肌梗死率更低，提示基于FFR≥0.75而选择推迟介入治疗是安全的。

现有证据显示，对于稳定型冠心病患者，基于FFR＞0.80而推迟再血管化的冠脉日后发生衰竭（定义为目标冠脉相关的急性心肌梗死或再血管化）的概率为1.5%～17%不等[16-20]。Bech等[21]将54例冠脉造影无法确定手术指征的左主干病变患者，按照FFR值分为手术组（FFR＜0.75）和药物治疗组（FFR≥0.75），中位随访时间为29个月，两组存活率和无主要不良事件存活率相似。Hamilos等[3]的试验设计和结论均与之相似，只不过试验以0.80作为分组的FFR界值。Gigante等[22]回顾性分析了118条搭过桥的冠脉和64条未搭桥的冠脉，随访中位时间为2.4年，搭桥后的冠脉病变进展加速（体现为随访时FFR较术前降低），而未搭桥的冠脉功能保持不变。与之相矛盾的是在FARGO试验中，基于FFR＞0.80而决定推迟手术的病变6个月后FFR值降低，提示病变有所进展[11]。但该试验中，FFR指导组和冠脉造影指导组患者6个月时临床预后相似，提示这种病变进展在短期内不会增加不良预后，其带来的长期影响有待进一步随访研究。同样，其他两项对比FFR和冠脉造影指导CABG的试验也未观察到FFR的指导会增加患者不良预后[8,12]。综上，目前认为对于直径中度狭窄或影像学不能明确手术指征的病变，基于FFR＞0.80而选择推迟再血管化不增加患者不良预后。

4 结论

目前有关FFR指导CABG的证据有限，基于目前证据认为FFR的指导可简化CABG手术难度（具体体现为减少吻合口数量，提高非体外循环CABG比例），提高动脉移植物的通畅率。推迟无功能学意义病变的再血管化不会增加患者不良事件。但无明确证据支持FFR的应用能改善CABG患者短期预后，仅一项回顾性研究提示其能改善患者中期预后。未来需规模更大、随访时间更久的临床随机对照试验以进一步探究FFR在CABG领域的应用价值。