可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂治疗心力衰竭的疗效和安全性的Meta分析

武锋超，蓝庆肃，马兰虎，韩俊先，王娇，吴波，姚亚丽

心力衰竭（心衰，HF）是一种常见的临床综合征，给全球医疗系统带来了沉重负担，严重影响患者的生活质量。最新流行病调查显示，我国年龄≥35岁人群中，心衰患病率为1.3%（约1370万人），且发病人数逐年增加[1]。尽管过去我们在HF治疗上取得了很大进展[2]，但HF患者的心血管事件负担仍然显著[3]。因此，开发新的改善HF预后的药物尤为重要。一氧化氮（NO）-可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环磷酸鸟苷（cGMP）信号通路在血管收缩、组织纤维化、氧化应激和炎症等在心血管疾病中起到重要作用[4-6]。sGC刺激剂为解决HF时cGMP相对缺乏提供了一种新的途径。sGC刺激剂与其他靶向cGMP途径的药物不同，它不依赖于NO而增加sGC的活性[6]。且多项试验试图探索sGC刺激剂治疗HF的有效性和安全性[7-12]，但治疗效果存在分歧。因此，为了进一步明确sGC刺激剂治疗不同类型HF的有效性及安全性，以期为临床用药提供循证依据，我们进行本Meta分析。

1 资料与方法

本报告中的数据来源和检索策略、数据获取、纳入和排除标准、结局指标、质量评估和统计方法都是按照系统评价和Meta分析（PRISRM）指南进行的[13]。PROSPERO databas注册号：42021218619。

1.1 纳入和排除标准纳入标准：①随机对照试验（RCT）；②纳入射血分数保留的心力衰竭[左室射血分数（LVEF）≥45%]，及射血分数降低的心力衰竭（LVEF＜45%）试验；③报告疗效或安全性相关结果的研究，包括：HF住院率、HF住院或心血管死亡率复合事件、心血管死亡率、全因死亡率、堪萨斯城心肌病患者生活质量量表（KCCQ）评分、6分钟步行距离、心脏超声指标[左室舒张末容积（LVEDV）、左室收缩末容积（LVESV）]、安全性（不良反应、严重不良反应、症状性低血压、昏厥、急性肾损伤）等。排除标准：①非RCT；②重复发表的文献；③动物研究、综述及系统评价、个案报道；④缺乏感兴趣的结局指标。

1.2 数据来源和检索策略文献检索由2名研究员进行，分歧通过与第三位研究员协商解决。计算机检索PubMed、Web of science、EMbase、The Cochrane Library数据库，搜集关于sGC刺激剂治疗HF的RCT，检索时限均从建库至2021年3月31日，未对语言、出版类型、地区或样本大小进行限制。检索词为“heart failure”“HFrEF”“HFpEF”，“soluble guanylate cyclase stimulators” “randomized controlled trial”等。以pubmed为例，其具体检索策略见框1。

框1 PubMed 检索策略

1.3 数据提取及质量评价对于每个符合条件的研究，数据由2名研究员独立提取，任何分歧均通过与第三位研究员协商解决。提取内容包括：第一作者、发表年份、随访时间、药物类型、参与者数量和临床特征及疗效和安全结果：HF住院率、HF住院或心血管死亡率复合事件、心血管死亡率、全因死亡率及不良反应等。

2名研究员使用Cochrane手册独立评估偏倚风险[14]，并在以下领域进行评估：随机化方法，分配隐藏方法，盲法，结果完整性，选择性报道结果，其他偏倚来源。每项均分为低风险、不确定和高风险。由第三位研究员裁定偏倚评估风险中的任何差异。

1.4 统计学方法提取数据后，由2名研究员决定将哪个结果包括在Meta分析中，该结果由Review Manager软件（版本5.4.1）执行。对于计数资料，使用危险度（RR）和95%置信区间（95%CI）；对于连续性变量，使用加权差值（MD）和95%CI。P＜0.05为差异具有统计学意义。采用I2检验和Q检验评价异质性。I2＞50%或P≤0.10表示各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行分析；反之，采用固定效应模型进行分析Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究基本信息文献检索最初检测到246篇文章，经逐步筛选，最终纳入6篇文章[7-12]。包括7154例HF患者[4024例接受sGC刺激剂治疗的患者（试验组）和3130例接受安慰剂治疗的患者（对照组）]符合预先定义的纳入标准，并被纳入最终的Meta分析（文献筛选流程图见图1，纳入研究基本信息见表1）。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究基本信息

2.2 纳入研究的质量评价结果所有研究均为随机、双盲、安慰剂对照的RCT试验[7-12]；高风险比例最大的领域是不完整的结果数据，6项研究[7-12]均报道了随机化方法及分配隐藏，6项研究[7-12]均提及盲法，6项研究[7-12]明确无其他偏倚来源及选择性报告风险，详见图2～3。

图2 偏倚风险条形图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 心血管死亡率共纳入4个RCT[8-11]，包含6456例患者。各研究间无统计学异质性（P=0.20，I2=33%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：两组患者的心血管死亡率差异无统计学意义（RR=0.96，95%CI：0.81～1.14，P=0.65）。以左室射血分数进行亚组分析，结果显示：使用sGC刺激剂均不能降低HFrEF（RR=0.91，95%CI：0.76～1.09，P=0.32）及HFpEF（RR=1.79，95%CI：0.92～3.49，P=0.09）的心血管死亡率，见图4。

图3 偏倚风险图

图4 sGC刺激剂与安慰剂心血管死亡率的森林图比较

2.3.2 全因死亡率共纳入6个RCT[7-12]，包含6839例患者。各研究间无统计学异质性（P=0.54，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：两组患者的全因死亡率差异无统计学意义（RR=0.98，95%CI：0.89～1.09，P=0.78）。亚组分析结果显示：使用sGC刺激剂均不能降低HFrEF（RR=0.96，95%CI：0.86～1.07，P=0.48）及HFpEF（RR=1.79，95%CI：0.97～3.30，P=0.06）的全因死亡率，见图5。

图5 sGC刺激剂与安慰剂全因死亡率的森林图比较

2.3.3 心衰住院率共纳入4个RCT[7-9,11]，包含5868例患者。各研究间无统计学异质性（P=0.59，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：使用sGC刺激剂可降低心衰患者的心衰住院率（RR=0.91，95%CI：0.86～0.96，P=0.0005）。亚组分析结果显示：使用sGC刺激剂仅能降低HFrEF的心衰住院率（RR=0.91，95%CI：0.86～0.96，P=0.0005），而对HFpEF（RR=1.37，95%CI：0.09～21.48，P=0.82）无效，见图6。

图6 sGC刺激剂与安慰剂HF住院率的森林图比较

2.3.4 心衰住院或心血管死亡复合事件共纳入4个RCT[7-9,11]，包含5861例患者。各研究间无统计学异质性（P=0.72，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：使用sGC刺激剂可降低心衰患者的心衰住院或心血管死亡复合事件（RR=0.91，95%CI：0.85～0.98，P=0.01），表2。亚组分析结果显示：使用sGC刺激剂仅能降低HFrEF的心衰住院（RR=0.91，95%CI：0.85～0.98，P=0.01），而对HFpEF（RR=0.78，95%CI：0.24～2.56，P=0.68）无效，见图7。

图7 sGC刺激剂与安慰剂心衰住院或心血管死亡复合事件的森林图比较

2.3.5 KCCQ评分共纳入3个RCT[9,10,12]，包含950例患者。各研究间有统计学异质性（P＜0.0001，I2=86%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：使用sGC刺激剂不能改善HF的KCCQ评分（MD=5.42，95%CI：-0.60～11.44，P=0.08），表2。

2.3.6 6分钟步行距离共纳入3个RCT[7,10,12]，包含889例患者。各研究间有统计学异质性（P=0.02，I2=68%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：使用sGC刺激剂不能增加患者的6分钟步行距离（MD=2.34，95%CI：-9.73～14.40，P=0.70），表2。

2.3.7 LVEDV共纳入3个RCT[7,9,12]，包含379例患者。各研究间无统计学异质性（P=0.22，I2=34%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：使用sGC刺激剂可改善患者的LVEDV（MD=-3.82，95%CI：-5.87～-1.76，P=0.0003），表2。

2.3.8 LVESV共纳入3个RCT[7,9,12]，包含379例患者。各研究间有统计学异质性（P=0.01，I2=77%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：两组LVESV的差异无统计学意义（MD=-2.81，95%CI：-6.55～0.92，P=0.14），表2。

2.3.9 安全性6项研究[7-12]包括7348例患者评估了安全性。使用sGC刺激剂后不良反应（RR=0.99，95%CI：0.97～1.02，P=0.65）及严重不良反应（RR=0.95，95%CI：0.88～1.02，P=0.13）分别减少1%和5%，但均无统计学意义。使用sGC刺激剂后症状性低血压（RR=1.17，95%CI：0.99～1.39，P=0.07）、晕厥（RR=1.18，95%CI：0.90～1.54，P=0.23）和急性肾损伤（RR=1.06，95%CI：0.84～1.33，P=0.62）的发生率分别增加7%、18%和6%，但均无统计学意义，表2。

表2 其他各结局指标的Meta分析结果

2.4 敏感性分析采用逐一剔除单个研究的方式进行敏感性分析，结果发现剔除单个研究后，结果未发生方向性改变，提示结果较稳定。

2.5 发表偏倚检验由于单个结局指标纳入的研究数较少，本研究未进行发表偏倚检验。

3 讨论

目前HF的治疗药物主要包括β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、利尿剂等[1]。通过指南推荐的标准药物治疗后，部分患者的预后仍较差[15,16]。因此仍需要更优的治疗药物。NO-sGC-cGMP通路是心血管系统中的关键调节因子。内皮型一氧化氮合酶（ENOS）介导内皮细胞产生内源性NO。ENOS产生的NO扩散到邻近组织，如血管平滑肌细胞或心肌细胞。在这些细胞中，其内源性NO与sGC结合，催化鸟苷三磷酸（GTP）转化为cGMP，cGMP作为第二信使，可以激活cGMP依赖的蛋白激酶G（PKG）、PDE以及环核苷酸门控离子通道，导致细胞内游离钙减少，血管平滑肌细胞舒张，是心血管系统的主要生理效应之一[17]。此外，cGMP具有抗炎作用，通过抑制P-选择素的表达和白细胞募集而发挥抗炎以及抗心肌纤维化作用[18]。HF时，炎症和血管功能障碍导致NO生物利用度降低，导致下游cGMP合成减少[19]。这种cGMP缺乏导致全身、冠状动脉和肾脏微循环功能障碍，可能导致进行性心肌损伤和进一步的炎症[20-22]。因此，NO-sGC-cGMP通路是HF的治疗靶点。外源性NO供体（硝酸盐），长期以来一直被用于治疗心血管疾病，后来被证明受到耐受性和低血压等副反应增加的限制[23]。而sGC刺激剂是一种新型口服药，不依赖于NO的结合位点直接刺激sGC来增强cGMP途径，并通过稳定与结合位点的NO结合而sGC对内源性NO敏感[24]。

本研究发现，使用sGC刺激剂能降低HFrEF的HF住院及HF住院或心血管死亡复合事件9%，但对心血管死亡及全因死亡无效，这种改善主要来自于改善HF住院风险，但对HFpEF无效。考虑其中的原因主要是：①HFpEF患者的剂量使用不足；②患者选择不能识别出NO-sGC-cGMP信号受损的HFpEF患者；③可能反映了NO-sGCcGMP信号在HFpEF进展中不是一个关键的影响因素[10]。

6分钟步行距离及KCCQ评分是评估HF患者生活质量和运动耐量的主要指标[25,26]，本研究发现，使用sGC刺激剂不能改善HF的运动耐量及生活质量。LVEDV及LVESV作为超声心动图评价HF患者心功能的重要指标，与HF预后不良有关[27]，本研究发现，使用sGC刺激剂可改善LVEDV，但不能改善LVESV。

在安全性方面，本研究中发现，使用sGC刺激剂增加了症状性低血压及昏厥发生风险，但均无统计学意义，与郑晓宇等[28]Meta分析中得出的结果相一致，考虑与舒张血管有关。在不良反应、严重不良反应及急性肾损伤等方面无统计学意义。结果表明，使用sGC刺激剂安全性较好。这项Meta分析为sGC刺激剂治疗HF提供了证据，仍有以下局限性：①纳入人群多为白种人，故在亚洲或国人的使用中可能存在一些差异；②由于纳入文献数量较少，未行发表偏倚评估；③由于纳入文献限制，将HFrEF定义为EF＜45%，HFpEF定义为LVEF≥45%；④由于纳入研究中使用了不同的药物且剂量不同，可能会对结果产生一定的影响；⑤部分结局指标如NT-proBNP、sST2等文献较少，并且部分使用对数表示，无法合并，因此未在本文中进行分析；⑥由于纳入人群的基线特征（71.2%的男性患者等），在HF的普适性方面还需进一步验证。

我们的研究证实，在其他药物的基础上加用sGC刺激剂，HF患者的心衰住院率、心衰住院或心血管死亡率复合事件降低，LVEDV得到改善，并且安全性良好，但对心血管死亡率、全因死亡率等风险均没有影响，并且不能改善HF患者的运动耐量。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。