改良Caprini 血栓风险评估量表预测妊娠相关静脉血栓栓塞疾病的价值

严欣，叶圣龙，顾珣可，赵雪晴，刘源瀛，王永清

静脉血栓栓塞疾病（venous thromboembolism，VTE）是一种由于静脉内血栓形成而引起静脉阻塞性回流障碍及其一系列相关病理生理改变的临床疾病，包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary embolism，PE）。DVT 与PE 是同一疾病的两种不同临床表现，是由多种危险因素导致的潜在致死性疾病[1]。孕产妇生理状态决定了妊娠期及产褥期是VTE 发生的高危时期。据估计，女性在妊娠期间发生静脉血栓栓塞的风险是未妊娠时的2～6 倍[2]。在部分发达国家，妊娠相关静脉血栓栓塞疾病（pregnancy associated venous thromboembolism，PA-VTE）已经超过产后出血成为孕产妇死亡的第一大原因[3]。当前，随着我国生育政策的调整、人民生活水平的提高及辅助生殖技术的发展，高龄、肥胖、妊娠期高血压疾病及双胎妊娠等多种PA-VTE 风险因素发生率增高，这些逐渐引起了产科医生的关注与重视。当前，我国对PA-VTE 发病风险的评估及筛查尚无临床工作指南及共识指导[4]。对于有PA-VTE 发病风险高危因素的病例，多由有经验的产科医师参考其他国家或其他科室比如外科、内科等抗凝治疗的指南经验性地预防性应用抗凝药进行临床治疗。Caprini 血栓风险评估量表由Caprini 在2010 年制定并修改，其在评估VTE 发病风险的有效性及可行性在多学科如普通外科、妇科、泌尿外科及胸外科等得到了广泛验证[5-9]。Caprini 血栓风险评估量表中纳入了妊娠期高血压疾病、不良孕产史、妊娠期及产褥期等PA-VTE 发病危险因素，但妊娠相关的许多其他危险因素并未被纳入，如双胎妊娠、早产、产次≥3 次、产后出血、产程延长、产程中中转剖宫产、辅助生殖技术、卵巢过度刺激综合征及妊娠剧吐等，忽略这些因素必然影响Caprini 血栓风险评估量表在产科人群中应用的有效性及敏感度。因此，在Caprini 血栓风险评估量表的基础上，北京大学第三医院（我院）产科结合2015 年英国皇家妇产科医师学会（RCOG）发布的妊娠期及产褥期VTE 诊治指南[10]，形成改良Caprini 血栓风险评估量表并对该量表预测PA-VTE 的价值进行验证，以期在PA-VTE 的预测中取得更好的效果并为目前的临床诊疗工作提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象研究组：即PA-VTE 组，选取2012 年10月—2019 年10 月在我院产科住院诊断为PA-VTE 的临床病例，符合条件的病例资料全部纳入。纳入标准：①妊娠期或产褥期发生DVT、PE 的病例；②符合DVT 及PE 的诊断标准[1]。排除标准：①临床资料部分缺失；②浅静脉血栓病例；③患血液系统相关疾病者；④因其他因素应用抗凝药或抗血小板药者。最终49 例病例纳入研究组。

对照组：住院病例均有唯一的病案号，依据病案号，采用机械抽样法随机抽取同期产科住院的非VTE 病例。纳入标准：妊娠期或产褥期未发生DVT、PE 的病例。排除标准：①临床资料部分缺失；②患血液系统相关疾病者；③因其他因素应用抗凝药或抗血小板药者。以1∶2 比例共98 例病例纳入对照组。

1.2 研究方法通过医院信息系统，依据改良Caprini 血栓风险评估量表（见表1），回顾性收集2 组病例的PA-VTE 发病高危因素资料，并对2 组病例进行比较；应用Caprini 及改良Caprini 血栓风险评估量表对2 组病例进行风险评分及危险度分级，分析危险度分级与PA-VTE 发病风险的相关性；同时评估改良Caprini 血栓风险评估量表对PA-VTE 的预测能力。其中，Caprini 血栓风险评估量表共包含45 个危险因素，每个危险因素根据危险程度的不同赋予1～5 分（即存在该项危险因素，则得相应分数，否则得零分），计算每例的总评分，根据总评分将病例分为4 个等级：低危（0～1 分），中危（2 分），高危（3～4 分），极高危（≥5 分）。改良Caprini 血栓风险评估量表共包含28 个危险因素，每个危险因素根据危险程度的不同赋予1～4 分（即存在该项危险因素，则得相应分数，否则得零分），计算每例的总评分，根据总评分将病例分为4 个等级：低危（0～1 分），中危（2 分），高危（3 分），极高危（≥4 分）。

表1 改良Caprini 血栓风险评估量表（PA-VTE 风险评估量表）

1.3 统计学方法采用SPSS 21.0 统计学软件对数据进行统计分析。定量资料用均数±标准差（）表示，组间比较采用两独立样本均数的t 检验。定性资料用例（%）表示，组间比较采用Fisher 确切概率法或χ2检验。采用非条件Logistic 回归分析Caprini 及改良Caprini 血栓风险评估量表的危险度分级（多分类变量）与PA-VTE 发病风险的关系，以低危组为参照，分别计算中危组、高危组和极高危组的相对危险度（odds ratio，OR）及95%置信区间（confidence interval，CI）。进一步将Caprini 及改良血栓风险评估量表评估的危险度分级作为连续变量纳入回归模型，计算趋势P 值（P for trend），以检验2个量表的危险度分级与PA-VTE 发病之间是否存在“剂量反应”关系。根据Caprini 及改良Caprini 血栓风险评估量表评分及PA-VTE 发病情况绘制受试者工作特征（ROC）曲线，计算2 个量表预测PA-VTE 发病风险的敏感度（sensitivity）、特异度（specificity）和约登指数（Youden index），根据约登指数选择截断值。采用Z 检验比较2 个量表的ROC 曲线下面积（AUC）。采用McNemar 检验比较Caprini 和改良Caprini 血栓风险评估量表用于评估PA-VTE 发病风险的敏感度与特异度[11-12]。本研究采用双侧检验，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组在改良Caprini 血栓风险评估量表中PAVTE 发病危险因素的比较 2 组在改良Caprini 血栓风险评估量表中的年龄、体质量指数（BMI）≥25 kg/m2、早产、胎儿生长受限（除外胎儿异常）、择期剖宫产、卧床（产前出血/先兆流产等）、遗传性易栓症（抗凝血酶/蛋白S/蛋白C 缺乏等）、内科合并症（心力衰竭/活动性系统性红斑狼疮/肾病综合征/1 型糖尿病合并肾病/静脉吸毒/镰状细胞病等）、深静脉血栓或肺栓塞病史危险因素方面，差异有统计学意义（均P＜0.05）。2 组间其他危险因素差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

表2 改良Caprini 血栓风险评估量表中PA-VTE 发病危险因素在2 组病例的比较

2.2 Caprini及改良Caprini 血栓风险评估量表危险度分级与PA-VTE 发病风险 针对Caprini 血栓风险评估量表，非条件Logistic 回归分析结果显示，高危者发生PA-VTE 的风险是低危者的4.555 倍，极高危者发生PA-VTE 的风险是低危者的12.812倍（均P＜0.01）。针对改良Caprini 血栓风险评估量表，非条件Logistic 回归分析结果显示，高危者发生PA-VTE 的风险是低危者的4 倍，极高危者发生PA-VTE 的风险是低危者的15 倍（均P＜0.01）。PAVTE 的发病风险与Caprini 及改良Caprini 血栓风险评估量表评估的危险度分级之间存在显著的“剂量反应”关系，两量表评估的危险度分级越高，PA-VTE的发病风险越高（均趋势P＜0.001）。见表3。

表3 2 个量表危险度分级与产科住院病例PA-VTE 实际发生情况

2.3 Caprini及改良Caprini 血栓风险评估量表的敏感度、特异度、约登指数及ROC 曲线 以Caprini及改良Caprini 血栓风险评估量表评分作为检验变量，PA-VTE 发病情况作为结果变量，应用ROC 曲线对Caprini 及改良Caprini 血栓风险评估量表评分进行分析，绘制ROC 曲线，见图1。

图1 Caprini 及改良Caprini 血栓风险评估量表的ROC 曲线

Caprini 及改良Caprini 血栓风险评估量表的AUC 分别为0.707 和0.750，差异无统计学意义（Z=0.668，P=0.504）。2 个量表均在截断值为3 分时约登指数达到最高水平。以3 分为截断值，改良Caprini血栓风险评估量表预测PA-VTE 发病的敏感度更高（P=0.021）；2 个量表预测PA-VTE 发病的特异度差异无统计学意义（P=0.289）。见表4。

表4 Caprini 及改良Caprini 血栓风险评估量表的比较

3 讨论

3.1 改良Caprini血栓风险评估量表中血栓形成高危因素与PA-VTE 发生的病理生理机制的相关分析 Virchow 三要素即静脉血流滞缓、静脉壁损伤和血液高凝状态，是静脉血栓形成的三大高危因素。孕产妇特殊的生理状态及部分基础疾病病理状态决定了妊娠期及产褥期是VTE 发生的高危时期。如先兆流产、先兆早产和产褥期等孕产妇长时间卧床状态及妊娠晚期增大的子宫压迫盆腹腔静脉均可导致静脉血流滞缓，诱发PA-VTE；妊娠期高血压疾病、中心静脉置管和感染等因素均可导致血管壁损伤，诱发PA-VTE；妊娠状态、抗磷脂抗体综合征、遗传性易栓症、卵巢过度刺激综合征及妊娠剧吐等导致的血液病理性或生理性高凝状态也是PA-VTE 发病不可忽略的重要诱因。虽然Caprini 血栓风险评估量表在评估VTE 发病风险的有效性及可行性方面得到了广泛证实，但其在PA-VTE 的评估方面缺少许多妊娠期及产褥期特有的VTE 高危因素，忽略这些因素必然影响Caprini 血栓风险评估量表在产科人群中应用的有效性。因此，对Caprini 血栓风险评估量表进行改良，删除与妊娠期不相关及罕见的诱因，增加与妊娠期及产褥期相关的PA-VTE 常见发病高危因素十分必要。因此，结合2015 年RCOG 发布的妊娠期及产褥期VTE 诊治指南，我院产科形成改良Caprini 血栓风险评估量表应用于临床。

根据本研究结果，改良Caprini 血栓风险评估量表中的年龄、BMI≥25 kg/m2、早产、胎儿生长受限（除外胎儿异常）、择期剖宫产、卧床（产前出血/先兆流产等）、遗传性易栓症（抗凝血酶/蛋白S/蛋白C 缺乏等）、内科合并症（心力衰竭/活动性系统性红斑狼疮/肾病综合征/1 型糖尿病合并肾病/静脉吸毒/镰状细胞病等）、深静脉血栓或肺栓塞病史是PA-VTE 的主要危险因素（均P＜0.05）。但值得强调的是，其他PA-VTE 发病危险因素在本研究PA-VTE 组和对照组中差异无统计学意义可能与样本量较小有关，这并不能否认这些因素在PA-VTE 发病中的作用，还需在今后的研究中不断进行验证。

3.2 改良Caprini血栓风险评估量表对PA-VTE的发病有更高的预测价值 基于危险度分级对PAVTE 进行分级管理可以有效筛查及预防妊娠期及产褥期血栓事件[10]。目前，国内尚未形成可靠的PAVTE 发病筛查预防体系，结合我国产科人群特点形成适用于我国的PA-VTE 筛查预防体系十分重要，本研究制定改良Caprini 血栓风险评估量表并对其预测PA-VTE 发病的能力进行了评估。本研究中，Caprini 及改良Caprini 血栓风险评估量表的AUC 分别为0.707 和0.750，两者对PA-VTE 发病的预测能力相似（P=0.504），表明Caprini 及改良Caprini血栓风险评估量表对PA-VTE 发病的预测均有一定价值。

在预测PA-VTE 的发病时，需根据敏感度与特异度确定截断值，约登指数达到最大时，所对应的最优筛查界值即为截断值。本研究中，以3 分为截断值时，Caprini 及改良Caprini 血栓风险评估量表对PAVTE 预测能力均达到最佳水平，但改良Caprini 血栓风险评估量表预测PA-VTE 发病的敏感度更高（P=0.021），而二者预测PA-VTE 发病的特异度相似（P=0.289）。当疾病漏诊可造成严重后果、疾病预后差以及疾病早期诊断有益于患者时，较高的敏感度更符合临床工作要求[13]。PA-VTE 一旦发生，孕产妇死亡率高，往往导致不良妊娠结局，因此，对PA-VTE 发病进行预测需要更高的敏感度。结合本研究，虽然Caprini 及改良Caprini 血栓风险评估量表均可用于预测PA-VTE 的发生，但与前者相比，改良Caprini血栓风险评估量表对PA-VTE 的预测具有更高的敏感度，临床预测价值更高。

改良Caprini 血栓风险评估量表敏感度更高与新量表对PA-VTE 发病危险因素的调整密切相关。王子莲等[14]对中国9 家医院PA-VTE 的危险因素进行调查，发现PA-VTE 相关的危险因素中，主要危险因素为剖宫产术，其次为早产、辅助生殖技术助孕、子痫前期、多胎妊娠、产次≥3 次和产后出血。Blondon 等[15]的Meta 分析也支持剖宫产增加PA-VTE发病风险，同时发现紧急剖宫产较择期剖宫产发生PA-VTE 的风险更高。肥胖是VTE 发病的高危因素之一，且VTE 发病风险与肥胖呈正相关，Caprini 血栓风险评估量表对BMI＞40 kg/m2及BMI＞50 kg/m2分别赋予2 及3 分的VTE 发病风险分值。胡小靖等[16]指出，结合我国人群体质量特点，可考虑将BMI≥25 kg/m2纳入危险因素进行验证。这些都是新量表增加或删减PA-VTE 发病风险因素的依据，侧面印证了新量表的科学性，也是改良Caprini 血栓风险评估量表对PA-VTE 发病预测具有更高敏感度的根本原因。

综上所述，PA-VTE 是一组严重威胁母儿安全的、有潜在致死风险的疾病。在临床工作中，对PAVTE 早期预测、早期预防及有指征的临床干预是改善不良妊娠结局的关键。本研究结合Caprini 血栓风险评估量表，参考2015 年RCOG 发布的妊娠期及产褥期VTE 诊治指南，形成改良Caprini 血栓风险评估量表，新量表更有针对性地增加妊娠期及产褥期相关的PA-VTE 发病危险因素，对PA-VTE 发病的预测具有更高的敏感度，对PA-VTE 发病的预测有更高的临床价值，这对PA-VTE 的预防有重要的临床指导意义。