口服益生菌对肝部分切除术患者术后感染和肝功能恢复的影响

吴 懿，方 芳，黄 浩，陈 瑛

1.上海交通大学附属第一人民医院肝胆胰外科，上海 200080；2.上海交通大学附属第一人民医院护理部，上海 200080

近年，肝部分切除术患者肠道准备方法经历了由机械性肠道准备（mechanical bowel preparation，MBP）到无肠道准备（non-bowel preparation，NBP）的改变［1］。MBP应用聚乙二醇等泻药减少肠内容物，减少肠道菌群定植。但这种方法破坏肠腔内微生态屏障、物理屏障和肠道淋巴组织屏障，并会导致胃肠不适、脱水、电解质紊乱等不良反应［2］。国内外研究［3-4］均证实肝脏手术患者不能从MBP 中获益。我国加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS） 共识和指南建议肝部分切除术前不需要MBP，但证据级别显示为“低”，需要高级别循证医学数据的支持［5］。口服益生菌调整肠道微生态平衡，提高机体免疫力，逐渐成为一种新型功能性肠道准备方法。益生菌肠道准备（probiotics bowel preparation，PBP）在结肠癌手术、胰十二指肠切除术、前列腺电切术等患者中应用，取得了优于MBP 的术后恢复效果［6-8］。PBP 在肝部分切除术患者中应用尚少。本研究以口服酪酸梭菌活菌片患者作为试验组（PBP组），同时设立MBP 组和NBP 组作为对照，比较各组患者术后肠道恢复时间、术后感染指标和肝功能指标，即采用前瞻随机对照研究评价口服益生菌在肝部分切除术患者中应用的临床价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以上海交通大学附属第一人民医院2018 年1 月—2020 年1 月共165 例行肝部分切除术患者为研究对象。其中男性121 例，女性44 例，平均年龄为55.6 岁（20～82 岁）。术前诊断为原发性肝癌133 例，肝血管瘤32 例。入组标准：①行肝脏部分切除术。②年龄大于18 岁。③近1 周未服用益生菌类药物。④患者术前无感染情况。排除标准：①长期便秘或腹泻患者。②因肝脏手术切除范围过大发生肝功能衰竭，发生术后胆漏、大出血等外科并发症的患者。③进行肝肠或胆肠吻合手术的患者。④依从性差，不能按照给药方案服药的患者。⑤精神障碍患者。

1.2 分组

采用随机数字表进行1∶1∶1 匹配，将患者随机分为3 组。①MBP 组（n=55）：术前晚给予口服复方聚乙二醇电解质2 包（每包由A、B、C 各1 包组成：A 包含氯化钾0.74 g、碳酸氢钠1.68 g；B包含氯化钠1.46 g、硫酸钠5.68 g；C 包含聚乙二醇-4000 60 g），溶于2 000 mL 温水中；首次服用，喝至有饱胀感，通常约500 mL；稍后，视可承受的程度将余下的液体追加饮入。通常1～2 h 后开始排便，观察排便情况；若排出物仍有粪渣，则需继续口服温白开水，直到排出清水样大便为最佳。②PBP 组（n=55）：术前3 d 开始口服酪酸梭菌活菌片（米雅利桑制药株式会社， 日本； 药品批号201810582、 201811043、201905398、201902259、201902217），每次2 片，每日3 次；术前禁食12 h、禁水6 h；术后服用4 d 酪酸梭菌活菌片（与抗生素间隔至少2 h，减少抗生素对益生菌活性的影响）。③NBP 组（n=55）：术前禁食12 h、禁水6 h。本研究方案经过上海交通大学附属第一人民医院伦理委员会审批（伦理批号：2019KY011），所有患者签署知情同意书。

1.3 观察及评价指标

1.3.1 患者基线参数 收集患者性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、有无肝硬化、术前终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分［9］以及术前血清总胆红素、血清白蛋白、凝血指标水平；记录患者术前口渴情况、手术方式、手术时间、术后排气和排便时间、术后5 d内最高体温。

1.3.2 术后指标 术后第1、3、5日，比较各组感染指标（白细胞、中性粒细胞、降钙素原、真菌D-葡聚糖、内毒素、白细胞介素-6）、肾功能情况（血清肌酐） 和肝功能情况［谷丙转氨酶（glutamicpyruvic transaminase，GPT）、谷草转氨酶（glutamicoxaloacetic transaminase，GOT）、总胆红素、直接胆红素、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）］。

1.4 统计学分析

采用GraphPad Prism 5.0 软件进行统计学分析。定量资料采用±s表示，采用方差分析进行组间比较。定性资料采用例数和百分比表示，行Fisher确切概率法或Pearson'sχ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本资料比较

3 组患者性别、年龄、BMI、肝脏情况、凝血指标、肾功能指标、手术方式和手术时间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表1）。

表1 3组患者基本资料比较Tab 1 Baseline data of the three groups of patients

2.2 患者术后感染相关指标比较

术后第1日，3组患者白细胞计数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后第3日和第5日，3组间白细胞计数的差异具有统计学意义（P=0.046，P=0.031）。术后第3日、第5日，MBP组与NBP组的白细胞计数比较，差异均无统计学意义（P=0.103，P=0.927）；术后第3日，PBP组与MBP组比较，白细胞计数显著降低（P=0.022），但与NBP组的差异无统计学意义（P=0.473）；术后第5日，PBP组与MBP组、NBP组比较，白细胞计数均显著降低（P=0.012，P=0.029）（表2）。

术后各时间点，3 组患者之间中性粒细胞计数、内毒素鲎试验中内毒素活性、降钙素原、真D-葡聚糖、白细胞介素-6的水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表2）。

表2 3组患者术后感染指标比较Tab 2 Comparison of postoperative infection indexes among the three groups

2.3 患者肝功能恢复情况比较

术后第3 日、第5 日，3 组之间GPT 水平比较，差异均有统计学意义（P=0.043，P=0.017）；术后第3日、第5日，3组之间PT 比较，差异均有统计学意义（P=0.011，P=0.007）（表3）。

术后第3日、第5日，MBP组与NBP组之间GPT和PT 的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。术后第3日，PBP 组GPT 和PT 均显著低于MBP 组（P=0.040，P=0.002）和NBP 组（P=0.036，P=0.045）。术后第5日，PBP 组GPT 和PT 均显著低于MBP 组（均P=0.002）；术后第5 日，PBP 组GPT 显著低于NBP 组（P=0.019），但组间PT 的差异无统计学意义（P=0.110）（表3）。

表3 3组患者术后肝功能指标比较Tab 3 Comparison of postoperative liver function indexes among the three groups

Continued Tab

2.4 患者术前及术后状态比较

MBP 组、NBP 组和PBP 组术前口渴发生率分别为67.3%、29.1%和36.4%，3 组间差异具有统计学意义（P=0.000）。3 组患者术后排气时间、排便时间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。MBP 组、NBP 组和PBP 组中等以上程度发热的发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 3组患者术前口渴、术后排气排便时间及发热情况比较Tab 4 Comparison of preoperative thirst，postoperative exhaust and defecate time，and fever among the three groups

3 讨论

3.1 不同肠道准备方式在肝部分切除术患者中的应用

近年来，益生菌和肠道微生态的研究进展迅速，肠道准备逐渐从减少菌群定植转变为调整菌群结构、增加有益菌群［10-11］。口服益生菌是一种功能性肠道准备方式，可能在2 个方面使肝部分切除术患者获益： 其一， 益生菌增加肠道菌群良性互动（beneficial interactions），增强机体防御屏障，限制肠道菌群移位造成的术后感染［12］；其二，肠道菌群是肝部分切除术后缺血再灌注损伤及肝再生修复的重要影响因素［13-14］，益生菌肠道准备改善、调整肠道菌群，可能促进术后肝功能恢复。本研究为前瞻随机对照研究，以MBP、NBP 为对照组［15-16］，结果显示：肝部分切除术患者中，NBP 组与MBP 组比较，术后恢复情况相似，但患者口渴等不适感明显改善；PBP组术后恢复（感染指标和肝功能指标）情况优于MBP 组和NBP 组，可能成为肝切手术ERAS 实施措施之一。

HOKUTO等［3］观察了227例肝癌切除患者情况，其中128 例患者进行了MBP，99 例未进行MBP；结果显示2 组患者总体并发症发生率比较，差异无统计学意义（31.9%vs25.8%）；手术并发症严重程度分级（Clavien-Dindo 分级）Ⅲ级及以上患者的严重并发症发生率比较，差异也无统计学意义（12.1%vs8.7%）；手术区域感染情况，MBP 组为20 例（17.2%），非MBP 组为10 例（14.5%）。倪春燕等［4］报道，无肠道准备组与传统肠道准备组相比，术后并发症发生率的差异无统计学意义；2 组术前及术后第1、3、5 日总胆红素、白蛋白、GPT、内毒素鲎试验等指标的差异均无统计学意义。本研究结果与这2 项研究结果一致，均提示肝脏手术患者进行MBP并没有临床意义。

3.2 肠道微生态平衡理论是益生菌肠道准备实施的依据

肠道微生态平衡对外科术后恢复的影响包括以下方面：促进消化吸收；通过竞争机制，避免有害物质的吸收；促进一些营养物质的吸收，如维生素B族、短链脂肪酸、氨基酸、钙、铁、锌等，从而提高机体免疫力，促进患者康复［17-18］。基于这个新理念，目前认为传统MBP 严重损害了肠道菌群平衡，而益生菌可能发挥功能性肠道准备作用。酪酸梭菌对各种肠道有害细菌的发育起抑制作用，抑制其增殖和毒素产生，使肠道内水分潴留明显减少；促进有益菌双歧杆菌的生长；抑制肠黏膜的萎缩，同时使粪便中水分含量减少；在肠道内能产生一些酶和维生素类的有益物质［19-20］。因此，本研究选用酪酸梭菌作为功能性肠道准备益生菌。

3.3 益生菌肠道准备的临床效果及原因分析

本组资料中，肝部分切除术患者术后感染指标中的白细胞计数，PBP 组较MBP 组、NBP 组有显著改善。其可能机制为：以乳杆菌、双歧杆菌为主的益生菌犹如肠道表面“守卫的士兵”，定植于所有肠黏膜的上皮表面，构成了一道天然的生物屏障，减少细菌移位。MBP 清除肠道有害物质的同时，也严重破坏益生菌生物学屏障；NBP 则不能降低致病菌数量。PBP起到加固益生菌生物学屏障和抑制肠道有害细菌的双重作用，从而可能减少因细菌移位造成的术后感染［17-20］。

我们还观察到肝部分切除术患者术后肝功能指标（GPT 和PT），PBP 组较MBP 组、NBP 组有显著性降低。据报道，益生菌制剂可通过保护肠黏膜降低肠源性内毒素血症的发生，减少内毒素对肝脏的损害作用。一项临床研究也证实，给予肝硬化患者益生菌制剂，可降低GPT、GOT 水平［21］。酒精性肝损伤的动物模型中，也发现了益生菌改善肠道通透性、修复肠道屏障、改善内毒素血症、修复肝功能损伤的作用［22］。以上研究都提示，围手术期口服益生菌是减轻肝部分切除术后肝功能损伤的有效方法。

本研究结果显示，MBP 组、NBP 组和PBP 组术后排气、排便时间无明显差异，提示MBP 并不能通过物理性地清理肠道使患者在胃肠道恢复方面获益；而MBP 组术前口渴发生率明显高于NBP 组和PBP组，提示MBP 可能导致患者在脱水的情况下进行手术，不利于手术和麻醉。

3.4 总结和展望

本研究有一定局限性。临床实验设计虽为前瞻随机对照，具有较高的循证医学证据级别，但仅为单中心资料分析，样本量较少，后续需要多中心大样本量研究进一步验证。本研究未进行肠道菌群分型检测，有待深入研究。

综上所述，PBP 与MBP 和NBP 比较，具有减少术后感染、加快肝功能恢复的优点，也是符合目前ERAS 理念的肠道准备方式，有一定的临床推广价值。本研究为肝部分切除术术前肠道准备方式的选择提供了循证医学证据，有助于提高肝脏外科临床治疗效果。