大黄治疗脓毒症性凝血病的单中心回顾性病例对照研究

胡艳晶，宋景春，李 单，余 甜，李兆芳，何龙平，林青伟，邓星平

0 引 言

脓毒症是机体对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍，是临床常见的危重症[1-2]。凝血功能紊乱是脓毒症时常见的严重并发症，早期表现为血小板减少和凝固时间延长，最后可发展为弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，并导致死亡率上升[3]。为了更早识别脓毒症引起的凝血障碍，2019年国际血栓与止血学会科学标准委员会(the International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH)提出脓毒症性凝血病(sepsis-induced coagulopathy，SIC)的概念。SIC诊断主要依靠国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、血小板计数和序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment, SOFA)三项指标形成的积分系统，其诊断标准较DIC诊断标准要求低，便于对脓毒症性凝血功能紊乱的患者进行早期干预[4]。

中药大黄别名将军、黄良、火参、肤如、金木等, 含有蒽衍生物类、有机酸类、挥发油类、苷类化合物和鞣质类等多种有效成分,具有泻下攻积、凉血解毒、清热泻火、逐瘀通经和利湿退黄等功效[5-10]。已有动物实验显示大黄可改善脓毒症大鼠的凝血因子活性、纤维蛋白原功能和血小板聚集功能[11]，但大黄对SIC是否具有治疗作用尚未见报道。因此，本研究对40例SIC患者进行回顾性病例对照研究，拟探讨大黄对SIC患者凝血功能和预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2018年1月至2019年12月我科收治的238例脓毒症患者，按照SIC诊断标准和研究排除标准筛选出SIC患者166例。SIC具体标准为：即脓毒症患者入院时根据以下评分系统评分，①血小板计数：<100×109/L得2分，≥100×109/L且<150×109/L得1分；②国际标准化比值INR：>1.4得2分，>1.2且≤1.4得1分；③序贯器官衰竭评分(SOFA评分)：≥2得2分，=1得1分。将以上3 项积分相加，评分总得分≥4 分即诊断为SIC[4]。排除标准为：①年龄<18岁；②存在已知的先天凝血功能障碍；③慢性肝功能与肾功能不全的患者；④血液系统恶性肿瘤；⑤存在可引起血小板变化的其他疾病如血小板减少性紫癜、脾功能亢进、白血病、再生障碍性贫血、血管性血友病、系统性红斑狼疮、原发免疫性血小板减少症等；⑥服用引起凝血功能异常或致血小板减少的药物。按是否接受大黄治疗分组，并排除临床资料不完善的患者后得到大黄治疗组(n=20)和对照组(n=20)。其中男 11例，女 29例，平均年龄59(45～76)岁。应用大黄的适应证为：肠胃积滞，大便秘结，血热妄行，火邪上炎及各种出血淤血证等。

1.2 方法大黄使用方法：取15 g大黄粉加入100 mL开水(100 ℃)浸泡30 min并定时搅拌，然后过滤，去渣，取汁100 mL，每日分2次对患者进行胃管喂注，7 d为一个疗程。收集患者用药前及用药后第1、3、5、7天的血常规、凝血七项(ACL-TOP700全自动血凝分析仪，美国沃芬)和血栓弹力图(thrombelastography，TEG)参数(血栓弹力图仪，北京乐普)。通过住院电子病例系统采集SIC患者临床资料，主要包括年龄、性别、SOFA评分、DIC评分、入院时的SIC评分、急性生理与慢性健康评估 Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分、收缩压、ICU病死率和ICU住院时间;收集实验室指标，包括白细胞计数、血小板计数和C反应蛋白(血常规分析仪BC-6900，深圳迈瑞); 血浆凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶原时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、凝血酶时间(thrombin time，TT)、纤维蛋白降解产物(fibrin degradation products，FDP)和D-二聚体(D-dimer，DD); TEG参数：凝血反应时间(R)、血块形成速率(K)、血块形成动力学(Angle)、血块最大强度(MA)。

2 结 果

2.1 入组患者的基础资料比较2组患者的年龄,大黄治疗前的APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、DIC评分、SIC评分、收缩压，ICU病死率和ICU住院时间之间差异均无统计学意义(P>0.05)。2组患者性别差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 入组脓毒症性凝血病患者的基础资料比较

2.2 生存分析大黄治疗组与对照组患者90 d生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

图1 入组脓毒症性凝血病患者90 d生存分析

2.3 入组患者的感染指标和血小板计数比较2组SIC患者各个时间点的白细胞计数、C反应蛋白和血小板计数差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 入组脓毒症性凝血病患者感染指标和血小板计数的比较[M(P25～P75)]

2.4 入组患者的凝血指标比较2组SIC患者各个时间点的PT、APTT、TT、FDP和DD之间差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组第3天相比，大黄治疗组的FIB水平在用大黄治疗后第3天明显升高(P<0.05)。见表3。

表3 入组脓毒症性凝血病患者的常规凝血实验指标比较[M(P25～P75)]

2.5 入组患者的血栓弹力图指标比较2组SIC患者各个时间点的血栓弹力图R、K和Angle差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组患者的第3天相比，大黄治疗组患者的TEG-MA在用药后第3天明显升高(P<0.05)；对照组患者的第5天相比，大黄治疗组患者的TEG-MA在用药后第5天也明显升高(P<0.05)。见表4。

表4 入组脓毒症性凝血病患者的血栓弹力图指标比较[M(P25～P75)]

3 讨 论

本研究是国内首个研究大黄对脓毒症性凝血病患者是否有治疗作用的临床研究。研究中2组患者基线资料显示：大黄治疗组患者与对照组患者的年龄、APACHEⅡ评分、SOFA评分、DIC评分、SIC评分、SBP、ICU病死率和ICU住院时间差异均无统计学意义(P>0.05)；脓毒症性凝血病大黄治疗组的90 d病死率为15%，对照组的病死率为20%，总体略低于已有国内研究报道的SIC评分≥4分患者的29.7%的病死率[12]。已有动物实验研究证明，大黄的主要成分大黄素可以降低脓毒症大鼠的48 h病死率，延长生存时间[13]。动物实验与临床结果不一致，主要考虑原因有：动物实验大黄治疗介入时机早于临床SIC患者；临床SIC患者平均年龄大，整体病情危重，单独依靠大黄难以显著降低SIC患者的死亡率。

本研究结果显示，相对于对照组，大黄治疗组SIC患者的FIB水平在大黄治疗后的第3天明显升高(P<0.05)，TEG-MA在用药后第3天和第5天明显升高(P<0.05)。纤维蛋白原和血小板是凝血过程中重要底物。脓毒症早期血小板-纤维蛋白相互作用可形成免疫血栓，发挥分隔、诱捕和灭杀病原体和微生物的作用[14-15]。随着凝血瀑布过度激活，大量血栓形成消耗过度的纤维蛋白原和血小板，就会导致凝血时间延长，纤维蛋白原和血小板减少，甚至发展为DIC。Luo等[16]研究认为，低凝状态是脓毒症性凝血病患者30 d死亡率的独立危险因素。FIB和TEG-MA分别代表纤维蛋白原水平和血小板功能。本研究结果显示大黄可以改善脓毒症性凝血病患者的FIB水平和血小板功能，提示大黄对脓毒症性凝血病具有治疗作用。

本研究结果提示，大黄给药后的第3天可出现FIB水平升高和血小板功能改善，这可能与大黄有效成分药代动力学特点有关。王磊等[17]临床研究证明，大黄酸是大黄活性成分中唯一入血吸收的蒽醌类成分。曾庆波等[18]研究发现，对胃肠功能分级为Ⅰ～Ⅲ级的危重症患者进行单次喂注大黄，鼻肠管给药后1 h后出现大黄酸浓度高峰，鼻胃管给药后4 h可出现大黄酸浓度高峰。本研究大黄治疗组是连续喂注大黄7 d，每天2次，大黄治疗组的TEG-MA在给药后呈逐渐升高趋势，且绝对值均高于同一时间点的对照组，提示大黄增强血小板功能具有时间依赖性的特点。

综上所述，中药大黄可以提高纤维蛋白原水平和增强血小板功能，但不能改善SIC患者的90 d生存率。作为单中心回顾性研究，本研究还具有病例数偏少的不足，进行前瞻性的临床研究是下一步的研究方向。