3D 打印医疗器械的伦理审查研究

程梁华 徐 上 彭 莉 贾艳艳

1 3D 打印技术简介

3D（3 Dimension）打印技术，又称为增材制造技术，是利用计算机辅助设计三维数字建模技术，根据实物分层扫描数据或预设模型数据，建立目标产物的三维数字模型，用增量制造、逐层打印的方式得到目标产物的一种制造方法[1]。狭义的3D 打印指3D 生物打印，即通过生物设备逐层组合活体细胞，最终形成器官或组织，又称为细胞打印。3D 打印应用的材料包括塑料、金属、粉末或活细胞等，应用范围非常广泛。不同于以往的减材制造，3D 打印的制造过程能够有效减少材料的浪费，提高材料利用率和生产效率，还可制造形状复杂的产品及零件，适合生产定制式的产品如义齿、辅助器械、骨科植入器械等[2]。

目前，3D 打印有多种实现技术，主要包括熔融沉积成型、立体光固化成型、电子束融化、多射流熔融、立体光刻、分层实体制造、直接金属激光烧结、数字光处理、选择性热烧结、选择性激光烧结等技术方法。其中电子束融化成型和选择性激光烧结在3D 打印医疗器械中较为常用，通常选择的原材料为钛金属粉末或聚醚醚酮[3]。由于3D 打印技术定制化和快速成型的优势，以及钛金属的高强度/重量比、非磁性和高耐腐蚀性等特点，3D 打印医疗器械在骨科、神经外科、齿科及颌面外科等硬组织的修复和替代医疗硬肢体市场得到了广泛应用。

2 3D 打印医疗器械的风险

虽然3D 打印技术已经日臻成熟，但在医疗器械的应用方面仍有很多不足，各项政策法规也仍在初步探索阶段。对于3D 打印医疗器械的风险管控，仍然是其在临床应用监管过程中的重点及难点。目前，大部分医疗器械产业模式以规模化批量生产为主，有固定的行业标准及质量控制体系，可以采用抽样检查进行批次质量控制，由于规格固定、程序一致，所以标准化生产模式在风险控制方面具有无可比拟的优势。3D 打印由于其特殊工艺及定制化生产，在生产、质控、验收、临床应用等方面有着特殊的风险管控需求。

2.1 数据处理及建模

3D 打印医疗器械的临床设计一般由临床医生和工程人员共同参与，医生负责测量数据，收集患者影像学资料。对于测量数据的标准，由于个人经验的差异存在一定的误差，同时存在差异的数据还包括影响影像数据的分辨率、图像处理、拍摄部位、标记物的清晰度等。工程师在获取临床数据后的数据处理、设计、输出的过程，需要应用不同的软件，而每个软件具有特定的数据格式和参数，软件之间的数据导入及转换效率会最终影响器械的性能。标准化产品的数据处理及设计过程采用固定标准，属于一劳永逸型，正式生产前就已经完成产品的更改及细化，定制式打印的产品由于其产品间的差异性，很难做到统一的设计，这是3D 打印医疗器械面对的第一个挑战[4]。

2.2 原材料

3D 打印应用的原材料的性质决定了产品的性能。以钛金属粉末为例，在打印过程中，钛金属粉末的纯净度直接影响了产品的稳定性。由于钛金属易与打印过程中掺杂的杂质元素如氧、氮、氢等产生化学反应，从而降低原料固有的塑性和韧性。而粉末的流动性，则能够直接影响打印过程中铺粉的均匀度，以及供粉系统的流畅度，从而进一步决定了打印零件的尺寸精度、表面质量及零件的密度和组织均匀性[3]。除此以外，原材料在加工过程中的稳定性、植入组织后的稳定性和不同添加剂的反应也是值得关注的问题。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）在官方指南中明确要求提供原材料的材料分析证书，对于不同类型的原材料提出了控制指标，如金属粉末需提供粉末粒径和流动性，液体要提供粘度和弹性，聚合物则要求提供纯度和含水量等[5]。我国国家药品监督管理局也对3D 打印的材料做出了一些规定[6-7]，但覆盖面不广，对相关医疗器械未能形成全面的评审标准，而材料的质量与3D 打印医疗器械的安全性和有效性息息相关，因此，原材料的质量控制也是伦理审查中风险把控的难点之一。

2.3 制造过程

3D 打印的制造过程是一个层层叠加的过程，不同于传统的减材制造，3D 打印的制造加工过程是由点到线，由线到面，最终由面到体的逐层融固。因此，3D 打印医疗器械产品的成型在X、Y、Z 轴具有差异性，同时由于各个方向的差异性，导致成品的力学性能、耐腐蚀性能在不同方向也存在一定差距。并且由于原始影像数据采集的标准不一致，可能出现图像的切片厚度和方向等数据不够准确，造成打印过程中存在阶梯效应，尤其在曲线和倾斜面更为显著，这种效应会影响3D 打印的表面质量和粗糙程度。除此以外，打印参数的设定，也是影响产品的一个重要因素，参数的设置决定了产品的精密度和准确度，功率设置过高会过度融化原料出现产品缺陷，功率较低则易形成空洞和残余粉末，加热过程的设置不合理则会造成不均匀的膨胀和收缩，最终导致产品结构不均匀，促进裂纹的产生，影响产品的使用寿命，甚至危害受试者的健康以及生命。因此，参数的设置也是制造过程中不容忽视的关键环节[3,8]。

2.4 医工交互

定制化产品对医工交互的依赖度极高，不论是影像资料的收集或是器械建模的过程，还是产品的成型，都离不开临床医生和工程师的共同协作，而如何保证设计、开发、资料收集、输出等每个环节的畅通，是医生、工程师和生产企业共同面临的问题，也是确保产品设计的科学性和有效性的基础。

对于3D 打印医疗器械而言，医工交互的问题主要集中在三个方面：（1）临床应用的准入条件尚未明确；（2）前期研究不够充分；（3）生产过程的把控尚未有固定成型的标准[3]。3D 打印医疗器械的应用要求由富有经验的医生提出，针对的是罕见病症或难以通过现行医疗手段进行治疗的疾病，而如何提出以及如何指定其适应证尚未形成统一的标准，现实中存在部分医生为提高治疗费用罔顾实际情况采用3D 打印器械进行治疗的情况。并且，由于定制式器械的特殊性，难以进行大型的临床验证，以确保其安全性和有效性，一般是由工程师进行工业验证，并由临床医生或研究员进行动物实验，在此基础上进行效果的模拟，而如何进行工业验证和动物实验的结果比对，对医工双方都有极高的要求。至于生产过程，更是需要医工双方良好的沟通交互，才能确保产品的适配性和安全性。随着医疗器械上市许可持有人制度的推行以及定制式和患者匹配医疗器械临床医用的普及，除了生产商外，医疗器械上市许可证持有人和专门进行医疗影像学数据等治疗处理的机构或个人，以何种合法身份参与医工交互，是有待进一步探讨的问题，也是伦理审查中需要注意的要点[9-11]。

2.5 产品验收

由于个体间存在差异，生产数目较少，3D 打印医疗器械在库存和生产周期控制上不同于批量化产品。并且，已经成型的产品不能通过破坏性或长周期检验的方法来验证其安全性，只能通过部分非破坏性的试验来验证或以有限元分析的形式来进行验证。这种验证方式增加了3D 打印医疗器械在临床应用中的风险，而保证受试者的安全则是伦理审查的重中之重，故而如何有效进行产品验收也是3D 打印医疗器械亟待解决的一个问题[4]。

2.6 临床应用

3D 打印作为一种较为新兴的技术，在医疗方面的应用时间尚不充足。目前可见报道的最早的3D 打印医疗器械的使用记录为2007 年使用3D 打印髋臼杯的病例，至今使用情况良好[12]。但长期应用的风险，尚无可靠的证明依据。临床病例数不足，无法依照常规的临床试验要求进行大规模的临床验证，只能通过既往的动物实验数据、临床经验数据以及报道的不良事件等来弥补数据不足的缺陷。

3 3D 打印医疗器械的伦理审查要点

由于上述3D 打印医疗器械在生产、应用等方面特殊的风险把控问题，在进行伦理审查时，需要关注产品的安全性以及是否将风险告知受试者。在审核内容时，除了依照《医疗器械临床试验质量管理规范》和《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》的要求外，还应额外注意使用原因的合理性，避免定制式医疗器械的滥用，如需要，还可参考一些行业内部标准如中国医疗器械行业协会3D 打印医疗器械专业委员会发布的《3D 打印医疗器械团体标准》等。3D 打印医疗器械针对的疾病一般为罕见疾病，属于定制式医疗器械，在进行临床试验时，应依据《医疗器械临床试验设计指导原则》和《用于罕见病防治医疗器械注册审查指导原则》确定临床试验的设计方法和研究病例总数。伦理委员会在进行风险受益评估时，应着重评估定制要素的合理性和安全性，此外还需要着重审查风险告知是否充分，赔偿补偿是否合理，同类产品临床应用的不良事件监测安全范围风险是否可控，试验器械的前期研究数据是否充分，最大程度保证受试者的合法权益。应着重关注以下几点内容。

3.1 风险评估是否到位

尽可能地最小化研究涉及的风险，同时避免不必要的风险是伦理审查3D 打印医疗器械的标准之一。因为3D打印医疗器械形成的特殊过程，伦理委员会在进行伦理审查时，应结合常规医疗器械的风险评估标准，考量3D 打印医疗器械的科学性和伦理性，同时也要审查其制造过程的风险评估，以及产品形成后的知识产权问题等，必要时需聘请独立顾问参与审查。风险评估落实在具体细节上，包括以下几个方面。

3.1.1 原始数据的收集及模型的设计

伦理委员会在审查时应注意影像学数据的完整程度及采集标准，以及不同软件之间的格式转换造成的数据误差。FDA 建议3D 打印的文件转换和兼容采用AMF 格式，并应对设计建模过程中的格式进行确认，不同软件的变更，应经过验证后方可应用[5]。同时，设计过程的软件还应具备防错功能，防止设计者超出设计规范。同时建议临床医生和设计者参照FDA 提出的患者匹配性器械（patient-matched devices，PMD）影像数据收集流程进行临床资料的收集[13]。

3.1.2 原材料应用

伦理审查应着重审查材料的安全性数据。对3D 打印应用的原材料应附包含纯净度、热稳定性、生物相容性等广泛意义的安全性分析证书。对于特殊的材料，如液体材料等，还应包含粘度系数、pH 值、离子强度、贮存期[14]。FDA 要求3D 打印的原材料需明确：（1）原材料在加工过程的形状是否稳定；（2）加工过程中和不同的聚合物体系是否可能发生反应以及反应的最终产物是否可用；（3）添加剂的成分及稳定性，是否会对最终产物产生影响；（4）原材料是否可重复利用以及后续是否影响使用；（5）生物相容性是否在安全范围内[15]。

3.1.3 制造过程

由于3D 打印大部分依靠能量源的热量来进行塑造，所以对制造环境的要求极高。故除了常规医疗器械制造需要的生产质量管理规范认证资质外，伦理审查还应审查制造环境的情况（如空气成分、温湿度等）是否符合3D 打印的需求。打印过程中设备和工艺设备需要进行前置验证，并记录最终采用的参数设置，保证所有数据可溯源。制造出的成品需要经过相应的测试，包括机械测试和样品安全测试等。产品应具备单独的说明书，并标注适应的疾病类型、使用寿命、产品原理、批号等信息。除此以外，还应标明产品灭菌方法和灭菌要求。产品的验收可选择有限元分析法进行，对静态力学和动态力学进行模拟分析，得到的分析报告可作为验收产品的参考。综合整个制造过程，需要各个环节的确认和验证来保证产品的安全性。但原有的医疗器械评价体系以传统基础技术进行风险评价，难以充分评价创新型的医疗器械，因此，为更好地推动3D 打印医疗器械的行业发展，需要改变传统的评价体系，构建基于精准风险控制的评价监管体系。以3D 打印医疗器械的临床预期为导向，关联大数据精准风险模式分析，对不良事件收集和分析，掌握常见的不良事件及风险，挖掘其产生的本质原因，并积极改进[16]。在进行伦理审查前，可由相关专家组成学术委员会评价其科学性和可行性，在伦理审查前把控风险，为后续伦理审查奠定基础。

3.1.4 医工交互

伦理审查无法审查医工交互的过程，而3D 打印对医工交互的要求极高，只能在审查时着重审查医生和工程师的资质。医工交互应在该医疗器械临床合理应用的大条件下进行，医工交互的双方应具有丰富的工作经验并经过与岗位相匹配的培训。临床医生应掌握相关的工程技术，对设计开发的方案具有一定评判能力。工程师应具备产品实现的能力和临床认知的能力，并在生产方面经过专业培训，具有生产标准化产品的经验[10-11]。医工交互的平台应能保证充分的沟通和交流，保证信息准确和快速的传递。同时，企业管理人员能够发挥作用，对产品的设计、制造、应用、不良事件等方面进行全程质量监控和风险监控，并及时在省药监局进行备案管理，对于注册类的3D 打印医疗器械还应及时按照《医疗器械注册与备案管理办法》进行注册申报[17]。

3.2 风险和受益的告知是否充分

从受试者保护角度出发，伦理委员会在进行审查时，应注意3D 打印医疗器械风险的告知是否充分。3D 打印技术作为出现时间尚不长久的新兴技术，大部分受试者对于其生产和使用并不了解，对于其技术应用下的医疗器械也不甚清楚。对于受试者来说，受益应大于风险，在提供个人诊疗数据后得到的定制式的医疗器械应对疾病治疗的匹配程度更高、效果更好、更有利于后续的治疗及预后。研究者应在知情同意的过程中，客观地向受试者分析研究过程并汇总受试者可能遭遇的风险及研究带来的受益，以通俗易懂的语言进行风险受益描述和告知，便于受试者理解，进行下一步考量。

3.3 研究相关的赔偿和补偿是否合理

和其他医疗器械一样，3D 打印医疗器械也存在着不良反应的风险，在发生与研究相关的不良事件时，如何合理地进行赔偿是伦理审查中不容忽视的问题。3D 打印因其定制式的特性，不同于其他批量生产的医疗器械。虽然生产商对于该种医疗器械持有生产权限，但究其根本，3D打印医疗器械是临床医生作为研究者和生产者及技术人员共同智慧的结晶。在发生不良事件时，应严格界定赔偿的责任主体，建议购买临床试验责任险，避免研究者和其他生产者作为个人承担赔偿的经济责任，促进3D 打印医疗器械的健康发展。从受试者保护角度考量，应予以合理的交通、误工等补偿，标准不应低于当地的一般标准，在遭受研究相关的损害时，在保证及时充分救治的前提下，应严格依照法律进行赔偿。

3.4 利益冲突是否得到合理解决

定制式医疗器械的生产和应用过程中，核心利益冲突为是否应当使用的问题。3D 打印医疗器械从采集资料到建模到生产使用，造价较高，对于受试者来说，承担了很大的经济风险。有没有必要使用、能不能用是伦理审查中应着重关注的问题，这是研究的立项之本，也是伦理审查的必要性的体现。而使用权的决定人主要是临床医生和受试者，二者之间存在着天然的经济利益冲突，临床医生和技术人员间也存在着知识产权的利益冲突，这些都应在伦理审查的考察范围之内。伦理委员会在审查时，要保护受试者，也要对研究者和生产者进行保护，对于生产使用过程中可能引起利益冲突的费用、使用权、知识产权、赔偿责任主体等方面进行梳理，对三方采取公平公正的方式进行考察，避免出现因利益冲突而导致的医疗纠纷等问题。

4 结语

3D 打印医疗器械作为定制式的医疗器械，在个性化医疗的趋势加持下，已经在医疗行业遍地开花。但其不论是基础设计还是制造生产、临床应用都存在一定的局限性，监管力度也尚未形成切实可行的体系。不断出台的政策法规无疑给3D 打印在医疗器械的应用中垒砌了一定的基础，但完善程度仍显薄弱。监管人员、审评人员、科研工作者、医疗人员在各个环节间要保证充分的行业互助，才能保证 3D 打印医疗器械行业的健康发展。伦理委员会作为监管过程的守门人，在3D 打印医疗器械的临床应用过程中扮演着不可或缺的角色，由于3D 打印医疗器械应用的风险较高，伦理审查在把控风险、监测不良事件、风险告知、维护受试者的权益等方面面临着巨大的挑战。伦理评审委员除了需要具备相关的医学知识，还应对3D打印的制造工程有所了解，能够提出伦理问题并给出解答思路。各伦理委员会在审查3D 打印医疗器械时，可聘请独立顾问，针对专业问题进行解释，帮助伦理评审提出更为确切、具体的意见。伦理委员会还可在审查前进行相关知识的培训，帮助评审专家更好地理解和消化相关知识。在严格伦理审查把关的基础上，帮助我国3D 打印医疗器械行业迈上新的台阶，解决更多的疑难杂症，造福更多的患者。