中医药治疗耐药菌感染组方用药规律的数据挖掘分析*

张米镎 连 博 张淑文 郭玉红 徐霄龙 刘清泉 ，4△

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010；3.北京市中医研究所，北京 100010；4.中医感染性疾病基础研究北京市重点实验室，北京 100010）

抗生素在感染性疾病的治疗中具有重要意义。微生物在正常进化过程中会产生耐药性，但抗生素的不规范使用甚至滥用会对微生物产生选择性压力，加速了耐药菌的形成［1］。细菌耐药性缩窄了临床抗菌药物的选择范围，甚至面临无药可用的窘境，从而增加了临床治疗感染性疾病的难度，亦使多重耐药菌传播、流行和变异的机会增加，给院内感染防治带来严峻考验，直接威胁患者身体健康，且抗生素更新换代的速度远不及细菌产生耐药性，这就使得细菌耐药状况异常严峻，控制亦颇为棘手。为此，全球各国针对遏制抗菌药物耐药性提出了各种策略，不断探索新的解决思路［2］。中医药治疗感染性疾病采用中药及复方，其成分复杂、作用靶点多、抗菌谱广，很少有细菌对其产生耐药。因此，中医中药在治疗难治性感染尤其耐药菌感染方面具其独特优势，可延缓甚至逆转细菌耐药性的发生［3-4］。本研究通过数据挖掘中药复方治疗耐药菌感染的数据，归纳、整理其用药经验，探寻其规律，为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献选择 计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang Data）、中文科技期刊数据库（VIP）以及中国生物医学文献数据库（CBM）中收录的中医药治疗细菌耐药的相关文献，见图1。1）文献纳入标准：中医或中西医结合治疗成人耐药菌感染的临床研究者；中医治疗耐药菌感染的个人经验总结者；中医治疗耐药菌感染的医案医话者；组方符合中医理论、药味完整、诊断明确者；文献中明确指出方剂可有效治疗耐药菌感染者。2）文献排除标准：使用单味药、中药活性成分、中成药研究者；针灸、推拿、外用等方法治疗者；文献综述、观察性研究、实验研究等研究者；方剂组成相同或极为相近者；重复发表者。

图1 文献筛选流程图

1.2 检索策略 文献检索时限为其建库至2020年12月。检索词为“细菌耐药”“耐药菌”“多重耐药菌”“中医”“中药”“中医药”。主题词与自由词结合。如中国知网数据库检索策略为（主题=细菌耐药+耐药菌+多重耐药菌）AND（主题=中医+中药+中医药）。

1.3 文献筛取 依据纳入、排除标准及检索策略进行文献筛选。首先对文献题目和摘要进行阅读，初步去除不符合标准和重复发表文献；其次通读全文，剔除方剂信息不完整和方剂组成相同或极为相近的文献。最终共计纳入文献89篇，纳入文献中基本方，舍去加减方，最终获得复方106首，具体筛选流程见图1。应用Excel 2016建立数据库，对纳入研究的文献进行数据提取（年份、作者、耐药菌名称、方剂名称、方剂组成）。

1.4 数据规范 参照《中华人民共和国药典》［5］《中华本草》［6］《中药学》［7］对本研究纳入的方剂中的中药名称规范化处理，如“生米仁”录为“薏苡仁”，“双花”录为“金银花”，“云苓”录为“茯苓”，“生甘草”录为“甘草”等。双人录入数据，完成后交叉核对，若有不一致则讨论解决，以确保数据的准确性。

1.5 数据挖掘 应用Excel 2016进行频数分析；使用IBM SPSS Modeler 18.0对药物进行关联分析；采用SPSS25.0软件进行聚类分析。1）描述性分析：计算每味药物的使用频次。按照每味中药频数从高到低依次排列。每味中药用药次数除以处方总数即为该药用药频率。2）关联规则分析：应用关联规则探索复方配伍规律。以10%为最小支持度、75%为最小置信度分析药物间关联规则，并进行复杂网络展示。关联规则表示为“前项→后项”。3）聚类分析：对频次≥15次的药物进行聚类分析，变量间相似性测度使用Pearson相关系数。通过系统聚类法将相似度较高者归为一类，把相互疏远者则归为不同类型。

2 结果

2.1 描述性分析 见表1。106首治疗耐药菌感染复方中共计228味中药，总频次为1 166次。中药以频数从大到小排序，其中频次≥15的中药共22味，累计频次491次，依次为茯苓、甘草、白术、黄芩、黄芪、炙甘草、陈皮、党参、麦冬、当归、黄连、桔梗、赤芍、鱼腥草、柴胡、大黄、石膏、薏苡仁、半夏、金银花、山药、生地黄。

表1 高频药物统计表（频次≥15，n=106）

2.2 关联规则分析 见图2、表2。应用Apriori算法对106个复方的中药进行关联规则分析，设定最低支持度为10%、最小置信度为75%，最大前项数设为2，分析药物间关联规则，并进行复杂网络展示。共计11个关联规则。

表2 关联规则分析（支持度≥10%，置信度≥75%）

图2 106个中药复方复杂网络统计图

2.3 聚类分析 见图3，表3。将使用频次≥15的22味中药进行聚类分析，以树状图进行展示，选用Pearson相关系数进行分析。将22味中药分为4类。

表3 核心药物聚类分析结果统计表

图3 22味中药的聚类分析树状图

3 讨 论

抗菌药物的发展和细菌耐药性的研究在感染性疾病的治疗和控制中是一个永恒的主题。在目前临床环境下，抗生素的滥用对细菌产生了强烈的选择压力，同时也促进了耐药菌株的产生，导致了耐药危机。耐药菌感染与敏感细菌引起的感染相比，可用的治疗选择减少，发病率和死亡率显著升高。因此，科学控制细菌耐药性的产生，有效地治疗耐药菌引起的感染显得非常重要。

中医古籍无耐药菌感染的记载，但近年来对耐药菌感染的病因病机认识有了一些新的进展。研究表明，耐药菌感染是以虚实夹杂证和虚证为主，实证占比较少［8-9］。刘清泉教授认为耐药菌感染的核心病机总结为正气不足，邪毒内伏，在正气不足情况下耐药菌伺机而作［10］，与正气不足相伴随的是耐药菌致病力更强，邪盛正虚之下，疾病不断发生演变，逐渐加重［11］。对于耐药菌感染的具体证候而言，多重耐药菌性肺部感染中的主要证候要素为气虚、阴虚、痰浊、火热及瘀血［9］。另一项回顾性分析也表明，耐药菌感染的中医临床证候中，虚证最常见的是气虚和阴虚，实证最常见的是痰浊和瘀血，其中以气虚和痰浊最为常见［8］。同时耐药肺结核的中医证素判定位于前3的是阴虚、气虚、痰浊［12］。显然，肺部耐药菌感染的病因不外乎虚、热、痰、瘀［13］，基本中医病机是围绕正虚为本，邪实为标而变化的。故在临床治疗中不可一味清热解毒，应率先扶助正气（主要包括益气、养阴），然后在正气充足基础上托毒透邪外出（祛邪主要有清热解毒、活血化瘀、理气化痰等）［10，14］。

本研究通过挖掘106首复方中的228味药的频次统计可知，单味使用频次≥15的药物有茯苓、甘草、白术、黄芩、黄芪、炙甘草、陈皮、党参、麦冬、当归、黄连、桔梗、赤芍等22种，显然这些高频药为治疗耐药菌感染的核心药物；药类以补气药、养阴药、清热药、活血药、化痰药为多见。上述结果提示，目前文献中治疗耐药菌感染的原则以扶正祛邪为主，补气健脾养阴的基础上兼以清热解毒、活血化瘀、理气化痰，与疾病的病机及证候特点相符。

关联规则分析是近年来研究中药组方配伍的常用分析方法，对于中医药数据挖掘及总结临床用药经验具有重要意义［15］。本研究采用关联规则分析挖掘方药中的潜在联系，结果示文献中用于治疗耐药菌感染的药对有4个，药组有7个，其中大部分都是补虚药党参、黄芪、山药、甘草与利水渗湿药茯苓之间的配伍变化，不难看出此即“四君子汤”的组方变化。此外，还有大黄、黄芩相使为用，大黄泻下攻积、泻火解毒、活血祛瘀、清泻湿热；黄芩清热燥湿、泻火解毒、止血，二药合用清泻之力增强。将增益按照从高到低排列，可以发现增益最高的是药组中党参、茯苓→白术，其次是药对中大黄→黄芩，可见本病是立足于虚证（尤其气虚）作为核心病机，故以四君子汤为基础，旨在益气健脾以治本，且注重清热解毒而祛除实邪以治标。

聚类分析是按照事物本身潜在的特性来研究对象分类的方法［16］。本研究结果示22味高频药物聚为4类。第一类即为六君子汤，意在益气健脾、燥湿化痰。第二类中薏苡仁与山药合用健脾、厚胃肠、补肺，脾胃乃后天之本、气血生化之源，再次体现了治疗本病以补虚为本；麦冬、生地黄合用可清热养阴，既有补虚之意又有清热之图；桔梗、甘草即《伤寒论》中桔梗汤，桔梗宣肺、利咽、祛痰、排脓，甘草生用清火解毒，共奏宣肺利咽、清热解毒之功。第三类中，黄芪、当归、金银花是刘清泉教授治疗耐药菌感染的经验方“芪归银方”中的主药，尤其是治疗多重耐药的铜绿假单胞菌，在临床和基础实验中都取得良好的疗效［17-19］。柴胡疏泄肝胆，解肌散热，《神农本草经》中称柴胡能“推陈致新”；赤芍清热凉血，活血祛瘀，两药相合既能清热，尚可疏调气血。第四类中黄芩、黄连、大黄、鱼腥草、石膏聚为一类，一派清热解毒，是由《伤寒论》中大黄黄连泻心汤化裁而来，有研究发现该方在体外可抑制耐药金黄色葡萄球菌活性［20］。此4类药物组合从不同角度出发，本病治疗可从补气养阴、健脾化痰、清热解毒、活血化瘀等方面论治，符合虚实夹杂，以虚为主的临床特点。

由于中医方剂理论体系繁杂、信息海量，很多潜藏在文献中的规律很难通过肉眼直观识别。本文基于数据挖掘的优势，将CNKI、Wanfang Data、VIP以及CBM数据库中收录的中医药治疗细菌耐药的相关文献进行了梳理和可视化，所得结果较为符合现代医家对于耐药菌感染病机、证候特点及治法用药的认识，可为进一步探索临床中医药治疗耐药菌感染提供参考。