丹红注射液对比丹参注射液治疗冠心病有效性及安全性的Meta分析*

王 静 陈伶利 李义伟 邹吉涛 杜 丹张晓维 李 鑫 王建国△ 李 杰 △

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.中医诊断学湖南省重点实验室，湖南 长沙 401208）

冠心病（CHD）是冠状动脉血管粥样硬化性心脏疾病，临床症状主要为心前区突发的发作性绞痛或压榨痛［1］。中医将其归于“胸痹”范畴，机体正气不足，恰逢外邪侵袭，气滞、血瘀、痰湿、寒凝痹阻心脉，血行不畅郁遏而痛，故以活血化瘀为基本治疗原则［2］。丹参注射液与丹红注射液都是临床治疗CHD的常用注射液。丹参注射液具有活血化瘀，养心通络之效，主要有效成分是丹参提取物。丹红注射液具有活血化瘀，通脉舒络之功，主要成分为丹参和红花提取物。临床治疗CHD时，常常出现两者随意混杂使用或联合使用的现象，不仅易产生不良反应，而且不符合药物经济学要求。因此，本项目首次从临床应用层次，采用国际通用的循证医学方法，对丹参注射液和丹红注射液的临床疗效及安全性进行Meta分析，旨在明确两者的适用范围和主治病证，进而降低不良反应发生率和治疗成本，以期为临床用药提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 文献选择

1）纳入标准。研究类型：丹参注射液对比丹红注射液治疗CHD的随机对照试验（RCTs），分为试验组和对照组；研究对象：符合西医诊断的冠心病心绞痛或中医诊断的胸痹病例，不限性别、年龄；干预措施：试验组采用丹红注射液治疗，对照组采用丹参注射液治疗，均可联合常规西药治疗。结局标准：临床有效率、心电图有效率、不良反应发生率、心电图疗效比较、住院时长、心肌耗氧量、心绞痛发作情况。2）诊断标准。符合中华医学会关于CHD诊断标准、《实用内科学》《缺血性心脏病的命名及诊断标准》《第一届全国内科学术会议关于冠状动脉性心脏病命名及诊断标准》《1979年WTO冠心病诊断标准》。3）排除标准。综述、动物、细胞等非临床研究文献；临床个案报道；内容与主题无关、不完整或部分数据缺失；文章内容重复。

1.2 文献检索策略

计算机检索 Wanfang、VIP、CNKI、PubMed 及 Cochrance Library数据库所有关于丹红注射液与丹参注射液治疗CHD的RCTs，不限语言和国籍，同时结合手工检索，避免漏检，检索日期建库至2021年9月5日截止。中文数据库检索词：“丹参注射液”“丹红注射液”“冠心病”或“冠心病心绞痛”“心绞痛”或“胸痹”“对照”或“随机对照”。基本检索式：#1（丹参注射液）AND#2（丹红注射液）AND#3（冠心病或冠心病心绞痛或心绞痛或胸痹）AND#4（随机对照试验或对照或对比或临床观察）。英文数据库检索词：“Danshen Injection”“Danhong Injection”“Coronary Heart Disease”“Angina”OR“Chest Bi”“Controlled”OR“Randomized controlled”。基本检索式：#1（Danshen Injection）AND#2（Danhong Injection）AND#3（Coronary Heart Disease OR Angina OR Chest Bi）AND#4（Randomized controlled Trials OR Contrast OR Compare OR Clinical Observation）。

1.3 评价方法

1.3.1 文献筛选 根据纳入与排除标准进行文献筛选，使用Excel表格进行整理，提取资料的内容包括作者姓名、文献发表年份、纳入患者的病例总数及一般特征、分组方法、治疗措施、结局指标、诊断标准、疗效评定标准等。

1.3.2 文献质量评价 纳入研究的方法学质量按Cochrane协作网的风险偏倚评估工具进行评价：随机分配方法应用；随机隐藏实施；研究对象、治疗方案实施者盲法实施；结果测量者盲法实施；结果数据完整性；选择性报告；其他偏倚。

1.4 统计学处理

采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3进行Meta分析。二分类结局指标效应值用相对危险度（RR）表示；计量资料用均数差（MD）或标准均数差（SMD），各效应量均以95%可信区间（95%CI）表示。采用χ2检验对试验结果进行检验，若异质性检验结果显示异质性小（I2≤50%），采用固定效应模型；若研究间异质性较大（I2＞50%），使用随机效应模型进行分析。Meta分析检验水准为P=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索出文献共122篇，其中中国知网48篇，万方50篇，维普24篇，按照文献纳入和排出标准最终纳入文献26篇，见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

纳入26项RCTs，共2 916例，丹红组给予丹红注射液，丹参组给予丹参注射液；20项研究提及使用常规西药治疗［3-22］，另外6 项研究则没有提及［23-28］。具体文献特征见表1。

表1 纳入文献特征表

2.3 纳入研究质量评价

26项RCTs中2项明确随机分组方法［15，22］，4项未提 及［11-12，18，28］，20项提及但未具体［3-10，13-14，16-17，19-21，23-27］。26 项研究均未提及分配隐藏、其他偏倚及盲法，均未提前终止试验，见图2。

图2 偏倚风险评价

2.4 Meta分析

2.4.1 临床疗效 26项RCTs均报道临床有效率，具有同质性（χ2=26.75，P=0.37，I2=7%），采用固定效应模型分析。Meta分析显示，RR=1.25，95%CI［1.21，1.29］，Z=13.54，P＜0.00001，差异有统计学意义，见图3。

图3 临床有效率

根据不同的诊断标准，将使用频次≥3次的诊断标准进行亚组型分析。合并分析总异质性，P=1.00，I2=0%；各组间无异质性，采用固定效应模型。3项参照《实用内科学》，P=0.59，I2=0%；RR=1.29，95%CI［1.16，1.44］，差异无统计学意义。7项参照《缺血性心脏病的命名及诊断标准》，P=1.00，I2=0%；RR=1.30，95%CI［1.19，1.40］，差异无统计学意义。综上，两组亚组差异无统计学意义，丹红注射液与丹参注射液的临床有效率与诊断标准无关，见图4。

图4 临床有效率诊断标准的亚组型分析

按照不同的疗效评定标准，将使用频次≥3次的疗效评定标准进行亚组型分析。合并分析总异质性，P=0.66，I2=0%，各组间无异质性，采用固定效应模型。3项参照《冠心病诊疗指南》，P=1.00，I2=0%；RR=1.27，95%CI［1.11，1.44］，差异无统计学意义。3项参照《中国常见心脑血管疾病诊治指南》，P=0.26，I2=26%；RR=1.27，95%CI［1.19，1.36］，有显著性差异。3项《冠心病及心电图疗效评定标准》，P=0.23，I2=31%；RR=1.24，95%CI［1.13，1.37］，差异有统计学意义。综上，3组亚组分析的总差异无统计学意义，丹红注射液与丹参注射液的临床疗效有效率与其疗效评定标准无关，见图5。

图5 临床有效率评定标准的亚组型分析

2.4.2 心电图评价 1）二分类变量。10项RCTs在结局指标中报道心电图有效率，具有统计学同质性，采用固定效应模型分析（χ2=3.03，P=0.93，I2=0%）。Meta分析显示，RR=1.26，95%CI［1.18，1.35］，Z=6.74，P＜0.00001，有统计学差异。结果显示丹红注射液对比丹参注射液的心电图有效率更高，见图6。

图6 心电图有效率

根据不同的诊断标准，将使用频次≥3次的诊断标准进行亚组型分析。4项参照《缺血性心脏病的命名及诊断标准》，合并分析总异质性，P=0.78，I2=0%；RR=1.27，95%CI［1.10，1.46］，具有同质性，采用固定效应模型。结果显示亚组分析无统计学意义，丹红注射液与丹参注射液的心电图有效率与诊断标准无关，见图7。

图7 心电图有效率不同诊断标准的亚组型分析

根据不同的疗效评定标准，将使用频次≥3次的疗效评定标准进行亚组型分析。3项参照《冠心病及心电图疗效评定标准》，合并分析总异质性，P=0.79，I2=0%，有同质性，采用固定效应模型。RR=1.29，95%CI［1.14，1.46］。亚组分析差异无统计学意义，丹红注射液与丹参注射液的临床有效率与疗效评定标准无关，见图8。

图8 心电图有效率评定标准的亚组型分析

2）连续变量。7项RCTs报道心电图治疗效果有异质性，采用随机效应模型分析（χ2=77.08，P＜0.00001，I2=92%）。结果显示，MD=-0.27，95%CI［-0.80，0.26］，Z=1.01，P=0.31，有统计学意义，提示丹红注射液心电图疗效比丹参注射液好，见图9。

图9 心电图疗效比较

2.4.3 住院时长 3项RCTs报道住院时长，有统计学异质性，采用固定效应模型分析（χ2=3.44，P=0.18，I2=42%）。分析表明，MD=-5.81，95%CI［-6.40，-5.23］，Z=19.61，P＜0.00001，有统计学意义。结果显示使用丹红注射液住院时长更短，见图10。

图10 住院时长

2.4.4 不良反应率 10项研究报道了不良反应，有统计学同质性，采用固定效应模型分析（χ2=3.53，P=0.97，I2=0%）。Meta分析显示，RR=0.65，95%CI［0.40，1.05］，Z=1.77，P=0.08，差异无统计学意义。因此使用丹红注射液和丹参注射液对不良反应的发生无差异，见图11。

图11 不良反应发生率

2.5 发表偏倚评估

RCTs纳入文献大于10篇的研究结果做漏斗图分析，临床有效率、心电图有效率、不良反应发生率的漏斗图均未见显著不对称，提示发表偏倚较小，系统评价结果可信度较高，见图12。

图12 发表偏倚分析

2.6 敏感性分析

选择改变效应模型观察RR和MD变化的方法评估本次Meta分析的敏感性。本次Meta分析稳定性较好，除心电图疗效改变效应模型后变化较大，其余指标敏感性较低，RCTs结果可信，见表2。

表2 敏感性分析

3 讨 论

丹参注射液与丹红注射液都是疗效确切的CHD临床治疗药物。丹参和红花均具活血化瘀之功效，常相须为用协同增效。本次RCTs纳入26项研究，共2 916例。通过Meta综合分析各结局指标，临床有效率综合临床症状改善情况与实验室检查结果［5］，提示丹红注射液在提高CHD患者临床疗效方面优于丹参注射液，丹红注射液可明显改善CHD患者临床主要症状及实验室检查结果。心电图有效率指ST段及T波恢复情况［8］，心电图疗效指ST段压低导联数变化［4］，提示丹红注射液对患者心电图的改善优于丹参注射液。住院时长用于衡量患者治疗后的恢复情况，使用丹红注射液者住院时间更短，提示丹红注射液可加快患者康复时间。

本研究的不足在于丹参注射液与丹红注射液均属于中药注射液，但诊断并未按照中医证型辨证，可能会造成一定的偏倚。

综上，当前Meta分析结果表明，丹红注射液治疗CHD的临床疗效较丹参注射液好，且不良反应发生率较低。建议今后开展丹红注射液或丹参注射液的临床研究时，设计规范、严谨的高质量研究方案，以提供更全面、科学、客观的临床治疗证据。