环磷酰胺联合糖皮质激素治疗膜性肾病效果分析

陈想娜，刘变玲，沈蓓莉，范阳贞

(郑州人民医院肾内科，河南 郑州 450000)

膜性肾病(MN)是一种以组织病理变化特点为界定的肾病，是引起成年人肾病综合征的主要病因[1]，临床主要表现为蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿等，部分患者无明显症状或非肾病范围的蛋白尿[2]。该病的治疗主要采用糖皮质激素，进行抗感染、抗过敏以及调节糖脂代谢。临床上单独应用糖皮质激素类药物的疗效并不理想，近年研究发现[3]，在激素治疗基础上配合免疫抑制剂治疗，有助于提高疗效，改善患者肾功能。环磷酰胺作为一种免疫抑制剂，在特发性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病中具有良好的治疗效果。本文分析环磷酰胺联合糖皮质激素在MN患者中的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院2018年6月至2020年1月收治的MN患者82例，随机分为对照组和研究组各41例。对照组男25例、女16例，年龄31～68岁，平均(53.12±5.47)岁，病程6个月～4.5年，平均(3.18±1.14)年。研究组男27例、女14例，年龄33～69岁，平均(54.03±5.54)岁，病程8个月～5年，平均(3.27±1.18)年。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。研究由本院伦理委员会批准。患者及其家属签署研究知情同意书。

1.2 入选标准

纳入标准：经肾活检与免疫病理、光镜等检查后确诊为MN；血肌酐正常，即男性<106μmol/L、女性<97μmmol/L；24h尿蛋白定量>3.50g/24h。

排除标准：研究前两个月内曾有免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗史；合并结核、系统性红斑狼疮、严重感染、慢性肝病或恶性肿瘤等疾病；严重肾功能障碍；对研究药物存在过敏史。

1.3 方法

所有患者入院后均根据其病情给予相应的利尿消肿、纠正水电解质平衡、饮食指导等基础治疗。对照组给予患者口服醋酸泼尼松(天津天药药业股份有限公司，国药准字H12020689)40～60mg/次，1次/d，之后可根据病情变化(通常在治疗两个月后)，逐渐减量至10mg/次，1个月为1个疗程，持续治疗6个疗程。研究组在对照组基础上，联合环磷酰胺治疗，即：采用环磷酰胺注射液(江苏盛迪医药有限公司，国药准字H32026196)500～600mg/m2+20～30mL生理盐水稀释后静脉冲入，1次/月， 1个月为1个疗程，持续治疗6个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1观察患者临床治疗效果。在6个疗程结束后，对两组患者临床治疗效果进行评估，疗效判定标准：结合《安徽省成人肾病综合征分级诊疗指南(2016年版)》[4]，根据临床检查与患者情况，经治疗后，患者水肿、血尿等临床症状消失，经实验室检查，24h尿蛋白定量恢复正常、血清白蛋白水平恢复正常，为显效；治疗后患者水肿明显好转、血尿消失，实验室检查24h尿蛋白定量较前下降超过40%，为有效；如患者临床症状无明显改善，24h尿蛋白定量>3.50g/24h，则为无效；(显效+有效)例数/总例数×100%=总有效率。

1.4.2观察治疗前后患者24h尿蛋白定量与血清白蛋白水平。治疗前后，采集患者24h尿液样本，采用罗氏COBAS INTEGRA 800全自动生化仪对其24h尿蛋白定量水平进行检测；采集患者晨起时5mL静脉血样本，同样采用罗氏COBAS INTEGRA 800全自动生化仪对其血清白蛋白水平进行检测。

1.4.3观察治疗前后患者血清磷脂酶A2受体(PLA2R)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)水平。于治疗前后，采集患者晨起时静脉血5mL，以3000r/min进行离心分离15min后，采用酶联免疫法对患者PLA2R、NGAL水平进行检测，试剂盒均采用武汉云克隆科技股份有限公司的试剂盒，严格按照说明书进行操作。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后，研究组总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组治疗前后24h尿蛋白定量、血清白蛋白水平比较

治疗前，研究组、对照组24h尿蛋白定量、血清白蛋白对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，研究组24h尿蛋白定量低于对照组，血清白蛋白水平高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后24h尿蛋白定量、血清白蛋白水平比较

2.3 两组治疗前后PLA2R、NGAL比较

治疗前，研究组、对照组患者PLA2R、NGAL水平对比，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，研究组PLA2R、NGAL水平均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后PLA2R、NGAL比较

3 讨论

MN作为肾病综合征常见的一种病理类型，其可以分为继发性与特发性，该病主要是免疫复合物的沉积与肾小球基膜滤过功能障碍，从而造成大量白蛋白渗漏[5-6]。目前临床虽然尚未完全明确其发病原因，但可确定其发病机制是由于机体出现免疫介导性炎症反应，继而造成肾小球滤过膜受损，遂出现血清白蛋白水平降低、蛋白尿水平升高，导致患者出现高度水肿、低蛋白血症等。

醋酸泼尼松作为糖皮质激素的一种类型，其在MN治疗中，能够降低细胞膜与毛细血管的通透性，在缓解炎性症状与抑制组织胺释放中具有一定效果，同时其还能够促进免疫复合物的分解，进一步减轻机体炎性反应，减少免疫复合物的堆积而对肾组织造成损伤[7-8]。本文结果显示，治疗后，研究组总有效率高于对照组(P<0.05)，说明糖皮质激素联合环磷酰胺治疗MN的疗效较单独采用糖皮质激素显著，这与既往研究相似[9]。这主要是因为本次研究选取患者尿蛋白含量均超过3.5g，单一采用激素治疗效果有限，需要联合免疫治疗才能更好地控制疾病发展。环磷酰胺作为一种免疫抑制剂，不具备特异性，其主要对细胞周期产生作用，通过干扰DNA和RNA的功能，使两者有效合成率下降；同时该药物并不会抑制细胞的增殖，但能够对机体免疫产生抑制效果，使得小淋巴细胞受损，敏感性降低，以此实现对细胞介导的抑制功能[10-11]。将其与糖皮质激素联合用于MN患者治疗，不仅能够减少尿蛋白定量，而且其作为无活性前体药物，能够在肝脏中转化成4-羟基环磷酰胺，通过消除产生的磷酰胺氮芥，实现与DNA的交叉连结，以此对免疫细胞产生一定的抑制效果，从而减轻炎性反应，改善肾小管功能。本文经6个疗程治疗，研究组24h尿蛋白定量低于对照组，血清白蛋白水平高于对照组(P<0.05)，提示，环磷酰胺在糖皮质激素治疗基础上用于MN患者中，能够进一步改善患者低蛋白血症、蛋白尿症状，这与既往研究相似[12]。

PLA2R、NGAL是反映肾功能损害的特异性指标，其中PLA2R抗体能够在MN形成过程中作为抗原与肾小球上的PLA2R抗原结合，由此形成免疫复合物，并参与到肾小球病变过程中，因此，该物质水平能够较好地反映出患者体内免疫活动状态，用于评估患者预后[13]。NGAL则是在肾脏发育过程中，通过诱导间质细胞向上皮细胞转化，并且作为铁的转运媒介，在介导铁转运过程中，促使上皮细胞成熟。该物质在胃、肺、肾脏等组织中，表达水平较低，但在病理状态下，其能够通过肾小管上皮细胞、肝脏细胞、免疫细胞大量表达，尤其是在肾脏缺血受损后，会加速NGAL的分泌[14-15]。本文治疗后，两组患者PLA2R、NGAL水平均较治疗前降低，且研究组低于对照组(P<0.05)，提示单独采用糖皮质激素与联合环磷酰胺治疗MN患者，均能够在一定程度上缓解患者肾受损程度，改善肾小球病变，但联合环磷酰胺对缓解患者病理损伤具有较明显优势。

综上所述，环磷酰胺用于满足肾病要求的MN患者治疗中，能够进一步改善患者蛋白尿、缓解肾损伤，临床治疗效果显著。