难治性精神分裂症氯氮平联合用药的德尔菲法调查

覃文刚，韩翠兰，肖攀攀，黄淑燕，宋来云，谭颂桃，曹健伟，何林海，刘顺发，董尚考，龙文艳，方雪琴，黄年龄

新型抗精神病药因疗效好和不良反应少，除经济欠发达地区外，已取代典型抗精神病药单独或联合用于难治性精神分裂症(treatment-resistant schizophrenia，TRS)的治疗。新型抗精神病药单一用药对治疗TRS仍未取得突破，疗效与氯氮平相当[1]。但单用氯氮平治疗TRS后仍有一些患者疗效欠佳称为超难治性精神分裂症(super treatment-resistant schizophrenia，STRs)。对STRs的治疗，临床做了许多研究与尝试，如联合电抽搐、定向手术、经颅磁刺激、电针、针灸、丙戊酸盐、锂盐、抗抑郁剂或不同机制的抗精神病药联合。氯氮平联用一种与其机制不同的抗精神病药治疗STRs不失为一种绝佳的选择。2015年《中国精神分裂症防治指南(第二版)》[2]和国外指南[3]对TRS提出了氯氮平联合用药指导原则，但没有具体联合方案；氯氮平联合用药治疗TRS相关Meta分析[4]和综述[5]也没有联合用药的优选方案。德尔菲法自上世纪70年代开始用于循证医学较难涉及的医学领域，适合形成关于治疗建议的专家共识[6]。经医学伦理委员会论证批准，本研究采用德尔菲法以多中心权威专家遴选推荐几种联合用药方案，为临床治疗TRS提供指导意见。

1 对象和方法

1.1 对象 参与德尔菲法调查的专家来自南方4省中的8家精神专科医院，代表了沿海与内陆地区、经济发达富裕与经济欠发达甚至贫穷落后地区、特大城市与小县城、事业与企业单位、公立与民营、三甲与基层一级精神专科医院的中国现状。

根据德尔菲法对咨询专家人数的建议，按代表性与权威性的原则，同时兼顾地域性差异及可能中途退出，初步拟定选择30～50名中级职称及以上专业职称者。成立预测评估小组，选取主任医师1名、副主任医师2名、主治医师2名、住院医师1名。

1.2 方法

1.2.1 制定问卷及咨询调查 ①由预测评估小组共同商讨制定第1轮专家咨询问卷；主持单位选择8名临床专家进行预调查和条目完善。问卷包含一般情况：姓名、从业年限、职称、工作单位。调查问卷包括TRS定义等7个方面共22个项目。选择用药问题用自由填空排序方式，其余问题采用单项或多项选择，选与不选的理由及想说明的任何问题及建议。②在微信上发放问卷进行3轮专家咨询。③在第1轮问卷结果基础上制定第2轮问卷，共32项问题，将首轮问卷中的TRS治疗方案分为两个条目；问卷分为两部分，第1部分为首轮问卷意见较集中的问题(选择率>50%)，将该条目作为推荐选项，请专家作出判断是否同意，不同意说出理由；第2部分对首轮问卷意见不集中的问题(选择率<50%)进行再次选择。第2轮问卷上附带首轮问卷的统计结果供专家参考。第3轮问卷附带第2轮各位专家的意见，提出自己最佳治疗方案；同时自己选出最排前的3位专家的意见。④微信咨询调查问卷，规定时间反馈。

1.2.2 调查方法与途径 德尔菲法是由美国兰德公司开发的一种专家调查法，是专家集体预测和决策方法。本质是反馈匿名函询法；特点是匿名性、多次反馈、小组的统计回答；流程是在对所要预测的问题征得专家的意见之后，进行整理、归纳、统计，再匿名反馈给各专家，多次征求意见，再集中，再反馈，直至得到一致的意见。本研究由主持机构以微信的形式征询各专家的意见，通过反复多次汇总与征询意见，对指标体系进行分析、判断并主观赋权值的一种多次调查方法。于2018年1月至6月对TRS的药物治疗现状进行调查，找出其联合用药的专家推荐意见，为进一步研究提供依据。

1.2.3 主要统计指标 ①专家共识：认为咨询条目合理的专家人数占总人数 2/3以上。②专家积极系数：即调查表的反馈回收率和每个问题的应答率，说明专家对该研究项目的关注、了解程度。③专家基本情况：包括咨询专家的地域分布、职称及从事本专业时间。

1.2.4 统计学方法 用 Excel 将资料录入，用SPSS 17.0统计软件包对各指标进行频数描述性分析。

2 结果

2.1 专家权威程度及其积极系数 3轮调查共有42名专家参与，主治医师职称8人(19.0%)、副高职称20人(47.6%)、正高职称14人(33.3%)。从业年限：10～19年8人(19.0%)，20～29年25人(59.5%)，30～39年7人(16.7%)，≥40年2人(4.8%)，平均从业18年以上。3轮调查各发出问卷42份，收回问卷42份，积极系数100%。

2.2 TRS相关事项专家选择 有关TRS定义、分类分型、发病率与诊断标准，联合用药原则，辅助治疗用药，非药物增效治疗，危机处理，不良反应处理，药物维持治疗等7个方面共22项意见中，有14项的认同率超过2/3，达到专家共识。见表1。

表1 TRS相关事项专家选择

2.3 TRS药物选择推荐顺序 调查获得了10种不同情况下联合用药选用顺序的推荐意见，有7项认同率超过2/3达到专家共识。从16种抗精神病药中选出并推荐STRs与氯氮平联合治疗的3种抗精神病药为舒必利、利培酮、阿立哌唑。推荐顺序：按疗效排序为阿立哌唑、利培酮、舒必利；按安全性排序为阿立哌唑、舒必利、利培酮。少量专家推荐6种新药用于临床TRS的治疗或联合治疗：帕利哌酮、哌罗匹隆、鲁拉西酮、布南色林、依匹哌唑、卡利拉嗪；但因价格等因素影响，推荐专家没有达到2/3。见表2。

表2 TRS药物选择推荐顺序

3 讨论

非典型抗精神病药氯氮平已经被证明是治疗TRS的最佳用药和金标准，对阳性症状、阴性症状和冲动攻击行为均有效，且可改善认知功能，同时对伴有锥体外系反应(EPS)和迟发性运动障碍(TD)有治疗作用。但氯氮平有可能出现粒细胞缺乏症、代谢综合征(MetS)和抗胆碱能等不良反应，即使对能耐受氯氮平治疗的TRS也只有约60%临床症状得到显著改善。后来对氯氮平进行改造，去除了粒细胞减少等不良反应，开发出新型抗精神病药奥氮平和喹硫平，不良反应减少，但疗效并未超过氯氮平；三者有类似的结构和药理机制，不宜两者联用。

氯氮平与作用机制不同的新型抗精神病药联用治疗TRS，受体互补，效应协同；联用后氯氮平剂量相应减少，其不良反应减轻。故本调查专家一致推荐氯氮平为单用或联用治疗TRS首选药；若确因粒细胞缺乏症、MetS和不能耐受的抗胆碱能等不良反应，次级推选奥氮平[7]或喹硫平[8]替代氯氮平联合其他抗精神病药治疗TRS。典型抗精神病药中专家唯一推选舒必利，最主要是没有EPS。舒必利选择性拮抗D2、D3、D4受体，不仅有良好的抗精神病效果，还能振奋精神，治疗阴性症状[9]和抗抑郁作用，但舒必利有高催乳素血症(PRL)的风险。

利培酮由氟哌啶醇改造而成，是一种高效新型抗精神病药。联用氯氮平治疗TRS有显著疗效[10]。但EPS和PRL使其安全性受到威胁。阿立哌唑是一种结构和药理机制完全不同的新型抗精神病药，与D2、D3、D4受体和5-羟色胺(5-HT)1A、5-HT2A受体有较高的亲和力，可改善阳性症状、阴性症状和认知功能。阿立哌唑联用氯氮平治疗TRS有更好的疗效和安全性。齐拉西酮阻断5-HT2A和D2受体再摄取，快速控制精神分裂症的阳性症状、阴性症状和激越情绪，联合氯氮平治疗TRS疗效显著[11]，但齐拉西酮有QT间期延长发生风险。氨磺必利是舒必利衍生物，虽然通过改正血脑屏障透过率和受体亲和力提高了疗效，联合氯氮平治疗TRS有较好的疗效，但会发生PRL和QT间期延长风险。故这两种药在本调查中并未赢得多数专家推荐。

部分专家推荐帕利哌酮、哌罗匹隆、鲁拉西酮、布南色林、依匹哌唑、卡利拉嗪这6种新药单用或联合治疗TRS。帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢物9-羟基利培酮，对D2受体有高亲和力，通过阻断中脑-边缘系统D2受体治疗阳性症状，阻断中脑皮质D通路上的5-HT2A受体治疗阴性症状、改善认知功能。帕利哌酮联合氯氮平治疗TRS效果显著、安全性高[12]。哌罗匹隆与阿立哌唑有类似的机制，通过拮抗D2和5-HT2A受体发挥抗精神病作用，改善认知功能[13]，还有5-HT1A受体的激动效应，治疗阴性症状和抗焦虑、抗抑郁作用；与氯氮平联合治疗TRS有较好的疗效和安全性[14]，目前其不良反应未见报道。还有鲁拉西酮[15]、布南色林[16]、依匹哌唑[17]和卡利拉嗪[18]等新型抗精神病药陆续应用于临床。但因价格因素受地区经济条件限制，医师临床应用经验有限，缺乏大样本的对照研究，这些药用于与氯氮平联合治疗STRs，没有达成2/3多数专家推荐共识。

前两轮调查推选出STRs与氯氮平联合治疗的3种抗精神病药：舒必利、利培酮、阿立哌唑；再综合疗效、安全性、价格、临床应用经验等各种因素，最终推荐氯氮平联用阿立哌唑治疗STRs为最优方案。除因阿立哌唑有较好的疗效[19]外，从安全性方面比较，利培酮有EPS和PRL，舒必利无EPS但有PRL，阿立哌唑既无EPS和PRL，反而有治疗PRL作用。其他抗精神病药换用阿立哌唑可以显著改善高血压、高血糖、高血脂和超体质量等方面的MetS[20]，氯氮平联用阿立哌唑后，氯氮平剂量有可能减少，其所致的MetS得到缓解。此外，还有部分专家认为氯氮平对EPS和TD有治疗作用，对以前长期服用经典抗精神病药的TRS患者氯氮平联合阿立哌唑后EPS和TD症状有可能缓解或消失。

根据精神专科医院中国现状，本研究参与的医院公办占62.5%(5/8)、企业办占12.5%(1/8)、民办占25.0%(2/8)；而实际上民办占比远超50%，而且正以迅猛的态势增加。他们需考虑药物价格成本，还需考虑因病致贫致困的患者长期服药的经济承受能力；故专家还推荐了氯氮平联用舒必利或联用利培酮治疗STRs方案。

本研究没有纳入北方地区，民营医院没有达到实际占比，为不足之处。以后需扩大地区，按医院性质的实际占比抽样调查，使研究更具代表性，对临床更具指导意义。