巴塞罗那C期巨大肝癌成功转化治疗后行根治性切除一例

严 翔, 郑 伟, 陈思攀, 张智勇, 杜立学

严翔, 郑伟, 张智勇, 杜立学, 陕西省人民医院肝胆外科 陕西省西安市 710068

陈思攀, 陕西省人民医院介入放射科 陕西省西安市 710068

严翔, 主治医师, 肝癌的基础与临床研究.

0 引言

中晚期肝癌患者在临床上的治疗效果差强人意, 单一的治疗方案不能达到预期效果. 近些年随着系统治疗初见成效, 肝癌的靶向及免疫治疗成为临床研究的热点, 转化治疗的理念在改变着中晚期肝癌患者的预后.

1 病例简介

图 1 治疗前肝右叶巨大肝癌, 累及门静脉左右分支.

患者男性, 56岁, 以“间断性右上腹隐痛2月余”之主诉于2020-03-24入院. 患者2月余前无明显诱因出现上腹部疼痛不适, 性质为隐痛, 呈间断性, 不向肩背部放射, 无腹胀、乏力、纳差、发热、恶心、呕吐等伴随症状. 外院腹部增强CT提示肝右叶占位多考虑巨块型肝癌, 门脉右支截断, 左支局部癌栓形成. 既往否认肝炎病史, 40余年前因急性阑尾炎行阑尾切除术, 30年前因大面积烧伤住院, 并给予输血浆治疗. 否认食物、药物过敏史. 入院体检: 无皮肤、巩膜黄染. 腹平软, 无压痛、反跳痛, 肝右侧肋缘下3 cm可触及, 脾肋缘下未触及, 肝区轻叩痛, Murphy征阴性, 移动浊音阴性. 美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group, ECOG)评分1分, 身体质量指数(body mass index, BMI)20.07. 实验室检查: 肝功能Child-Pugh分级: A级, 乙肝表面抗原, 乙肝e抗体及乙肝核心抗体均为阳性, 乙肝病毒DNA定量1.53×10IU/mL, 肿瘤标志物: 甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP) 637 ng/mL, AFP-L3% 24.43 ng/mL, 腹部CT增强扫描提示肝右叶占位多考虑巨块型肝癌, 门脉右支截断, 门脉左支局部癌栓形成(图1). 吲哚菁绿15分钟滞留率(indocyanine green retention rate at 15 minutes, ICGR15): 7.7%. 初步诊断: (1)原发性肝癌巴塞罗那临床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)C期(BCLC-C); (2)门静脉癌栓形成; (3)慢性乙型病毒性肝炎; (4)肝硬化; (5)阑尾切除术后.

2 多学科讨论

经我院肝脏肿瘤多学科协作组(multidisciplinary team, MDT)讨论后认为, 患者目前诊断明确, 考虑肿瘤巨大同时伴有门静脉分支主干癌栓形成, 且与肝中静脉关系密切, 既往存在肝硬化背景及未予以抗乙肝病毒治疗, 不宜行扩大肝右三叶切除术. 为有效控制肿瘤生长, 于2020-03-25/2020-08-11期间共行4次经肝动脉化疗栓塞术(transartieral chemoembolization, TACE), 术中门脉主干显影. 左右支显示不清. 肝右叶见局块状肿瘤血管及染色, 肝动脉受压, 走行迂曲, 肠系膜上动脉发出肿瘤供血侧支并汇入肝固有动脉. 并经肿瘤供血动脉注入表柔比星30 mg, 碘化油进行栓塞, 同时将PVA600颗粒栓堵肿瘤动脉中远段. 术后联合靶向药物及抗病毒治疗, 索拉非尼0.4 g, 2次/日, 恩替卡韦0.5 mg, 1次/日. 同年5月再次入院复查AFP 15.1 ng/mL, 乙肝病毒DNA定量未检出, 肝功能Child-Pugh分级: A级, 6月复查AFP 2.89 ng/mL, AFP-L3%＜5%, 08-04复查腹部增强CT提示: 肝左叶代偿性增大; 肿瘤病灶较前缩小; 门静脉左支受侵消失; 肿瘤与肝中静脉右缘界线清晰. 术前肝脏三维重建显示肿瘤与重要脉管结构关系(图2), 肝功Child-Pugh A级ICG-15 min滞留率: 6.6%.

图 2 术前肝脏三维成像显示肿瘤与重要脉管结构解剖关系及血管变异.

3 最终诊断

术前诊断: (1)原发性肝癌BCLC B期; (2)慢性乙型病毒性肝炎; (3)肝硬化; (4)TACE术后; (5)阑尾切除术后.

4 治疗

经团队讨论于2020-08-18行右半肝切除、胆囊切除术. 术中见肝右叶巨大肿瘤(图3), 肝周广泛致密粘连, 以近膈肌处为著, 肝左叶代偿性增生, 胆囊稍大, 呈慢性炎症改变, 术后病理(图4): (右半肝)肝细胞癌中分化伴广泛坏死, 肿瘤大小为16 cm×13 cm×8.5 cm, 肝被膜及切缘均未见癌组织. 微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)分级: M0.术后给予抗感染、护肝、营养等支持治疗, 无围手术期并发症.

5 结果和随访 治疗效果和术后随访

术后2 mo复查普美显磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)平扫+弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)+增强扫描(图5): 右半肝切除术后改变, 残肝肝硬化征象. 胆囊术后改变; 扫及双肾多发囊肿. 再次行TACE残肝内未见肿瘤血管染色及复发征象. 患者每3 mo复查实验室及影像学检查, 包括甲胎蛋白、肝功、HBV-DNA, 上腹部增强MRI等, 肝功正常, 乙肝病毒未检出, 未见肿瘤复发及转移征象(图6). 目前患者总生存期15 mo, 无瘤生存10 mo, 一般情况良好, ECOG评分1分, 并长期口服甲苯磺酸索拉非尼片及皮下注射胸腺法新.

图 3 术中右半肝及胆囊标本.

图 4 术后肝癌病理切片.

6 讨论

原发性肝癌起病隐匿, 我国肝癌患者大都合并肝炎肝硬化背景, 可耐受手术治疗的患者比率较低, 术后复发率高, 致使治疗效果不尽人意. 虽然这些年肝癌的全身治疗取得了阶段性成效, 但我国肝癌患者形势仍然严峻, 早期诊断率低、术后复发转移率高、5年生存率低等问题依然存. 在我国肝癌发病率高, 约占全球新发肝癌患者一半, 往往合并复杂的全身疾病, 常规治疗手段疗效欠佳. BCLC-C期患者推荐采用全身治疗, 致使部分潜在可耐受手术治疗的患者方案过于保守, 存在诸多争议. 我国大多数肝癌患者初诊时已属于中晚期, 即我国肝癌分期(China liver cancer staging, CNLC)-Ⅱb期、Ⅲa期及Ⅲb期, BRIDGE研究的调查结果显示, 我国64%的肝癌患者初诊时已进展为CNLC-Ⅱ期和Ⅲ期, 中位生存时间为2年左右. 绝大多数中晚期患者不宜首选根治性手术切除, 而接受非手术的局部治疗和系统治疗为主的辅助治疗, 即使经过严格的临床筛选少数的中晚期患者接受手术切除, 其疗效也不尽人意, 术后短期复发率较高, 多数患者术后生存质量不理想.

图 5 术后2 mo复查肝脏增强MRI, 未见复发征象.

图 6 术后半年复查增强CT, 肝断面可见包裹性积液, 无肿瘤复发.

肝癌的治疗理念已从单纯外科治疗走向肿瘤学多学科团队协作的精准治疗. 基于免疫治疗、靶向治疗及TACE治疗在中晚期肝癌患者中的进一步实践, 我们在已有的临床病例中经联合治疗的Ⅲa期肝癌患者转化成功后达到根治性手术切除的适应证, 同时术后病理学检查结果显示肿瘤主体已出现部分或完全坏死状态, 提示经过系统治疗后可让一部分初始不可切除的患者降期或转化为可根治性手术切除. 目前各中心逐步形成经肝癌MDT讨论后以外科手术为主的个体化综合诊疗理念, 此例患者初诊时为Ⅲa期, 因其存在巨块型、乙肝病毒复制、门静脉癌栓形成等高危复发危险因素, 归为初始不可切除患者, 直接手术难度大, 风险高. Wei等比较了门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)Ⅲ型的肝癌患者接受新辅助放疗联合手术切除与单纯手术切除的生存情况, 新辅助放疗组的长期总体生存期和无病生存期均长于单纯手术组; 新辅助放疗可降低合并PVTT的肝癌复发和死亡风险, 巨大肝癌患者亦可从术前TACE中获益. Li等回顾性分析了2004-2014年多中心数据库中因巨大肝癌进行根治性切除且无大血管侵犯的病例资料, 发现术前接受TACE治疗患者的病死率低于未接受TACE治疗的患者(67.9%比81.0%, P = 0.052); 术前行TACE的患者中位总体生存期和无病生存期分别为32.8 mo和12.9 mo, 优于未行TACE患者的18.1 mo和4.1 mo(P = 0.023和0.009); 术前TACE治疗是患者获得更好总体生存时间的独立预后因素. 因此, 新辅助治疗在伴有PVTT、肝脏巨大肿瘤及肝脏多发肿瘤的HCC患者治疗中具有重要作用. 有研究显示, 根治性肝切除术治疗大肝癌伴多结节、大血管侵犯可取得显著疗效. 先行TACE联合索拉非尼靶向药物治疗进行术前转化, 以达到控制病情进展. 动态复查影像学检查, 使用mRECIST标准评价肿瘤疗效, 为后续手术治疗赢得时间和条件. 若能选择合适的病例, 术前将TACE、辅助化疗、靶向治疗及免疫治疗联合应用, 使肿瘤瘤体缩小, 脉管癌栓消退, 有利于术中对肝门结构解剖及肝实质离断切缘处理, 减少术后复发及围手术期并发症, 提高巨块型肝癌患者术后无疾病生存期及总生存期.

另外, 近些年中晚期肝癌的免疫治疗成为讨论的热点话题, 同时联合靶向治疗作为术前转化治疗及术后辅助治疗的一线推荐方案, 以期达到术前降期、减少术后复发的目的. 目前我国已形成针对晚期肝癌患者基于免疫联合靶向方案的专家共识, 但仍需要多中心高级别循证医学证据的支持与探索.

7 结论

由此例患者的诊治经过我们可以发现, 巨块型合并门静脉癌栓的肝癌患者, 当存在潜在手术机会时, 应重视多学科团队在诊治过程中的地位及基础疾病的管理, 通过系统治疗和局部治疗的协调统筹使患者利益最大化, 将初始不可切除转化为可接受根治性手术切除的患者, 进一步改善此期患者的预后.